雷公藤多苷联合托法替布治疗类风湿关节炎临床研究

丁蓓蓓，陈雷鸣，林永强

温州市中西医结合医院风湿免疫科，浙江 温州 325000

类风湿关节炎（RA）是常见的慢性、全身性自身免疫性疾病之一，会影响患者关节功能，降低患者生活质量，加重社会负担[1-3]。托法替布是首个新型RA 口服靶向药物，是第一代Janus 激酶（JAK）抑制剂，可减轻RA 炎症反应[4-5]。临床研究发现单一药物治疗起效缓慢，会延长患者预后时间，不利于患者早期康复[6-7]。雷公藤多苷是由雷公藤中药材提取分离得到的活性组分混合物，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等功效，可有效减轻RA 患者炎症反应，纠正其病理状态[8-9]。本研究采用雷公藤多苷联合托法替布治疗RA，观察其临床疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合RA 诊断标准[10]。患者至少有1 个关节出现明显肿胀，无法用其他疾病解释的滑膜炎，同时在受累关节（影像学检查）、血清学检查[类风湿因子（RF）和抗抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体（ACPA）抗体检测]、症状持续时间、急性时相反应物[C-反应蛋白（CRP）和血沉（ESR）]4 个方面的评分相加≥6 分（总分0～10 分）时，即可确诊为RA。

1.2 辨证标准符合文献[11]中湿热痹阻证辨证标准。主症：关节肿痛而热，发热，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形；次症：口渴，汗出，小便黄，大便干；舌脉：舌质红、苔黄腻或厚，脉弦滑或滑数。

1.3 纳入标准符合诊断、辨证标准；活动期RA患者[28 个关节疾病活动性评分（DAS-28）评分≥2.6 分]；绝经期女性；患者签署知情同意书。

1.4 排除标准既往有骨科手术史；存在系统性红斑狼疮及其他自身免疫疾病；对本研究用药有过敏反应或近4 周服用过对症治疗药物；合并肾脏疾病、心脏疾病、恶性肿瘤及其他严重原发疾病；有结核、乙肝或其他严重感染。

1.5 一般资料选择2020 年6 月—2022 年12 月温州市中西医结合医院风湿免疫科收治的82 例RA 患者，采用随机数字表法分为对照组与观察组各41 例。对照组男13 例，女28 例；年龄45～87 岁，平均（65.14±10.32）岁；病程2～18 年，平均（8.23±3.19）年；DAS-28 评分2.81～6.78 分，平均（4.43±1.25）分；合并症：高脂血症7 例，高血压病14 例，糖尿病13 例。观察组男12 例，女29 例；年龄46～84 岁，平均（64.79±10.25）岁；病程1～15 年，平均（8.74±3.10）年；DAS-28 评分2.93～6.59 分，平均（4.34±1.29）分；合并症：高脂血症5 例，高血压病13 例，糖尿病16 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经温州市中西医结合医院医学伦理委员会审批通过（20220629045000236867）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予枸橼酸托法替布片（正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，国药准字H20193281）治疗，每次5 mg，每天2 次，连续治疗3 个月。

2.2 观察组在对照组基础上给予雷公藤多苷片（福建汇天生物药业有限公司，国药准字Z35020431）治疗，每次20 mg，每天3 次，餐后服用，连续治疗3 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床症状相关参数。记录2 组治疗前后关节压痛、肿胀的个数、视觉模拟评分法（VAS）[12]评分及晨僵时间（感觉关节僵硬到症状消退时间），其中VAS 总分0～10 分，分数越高表明患者疼痛程度越剧烈。②细胞因子。采集患者空腹静脉血5 mL，离心取上层血清，采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自上海酶联实业有限公司）检测2 组治疗前后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、CRP 水平，采用魏氏法测定ESR 水平。③不良反应。记录2 组头晕、白细胞下降、胃肠道不适、皮肤瘙痒、肝酶升高等不良反应发生情况。

3.2 统计学方法将数据纳入SPSS23.0 软件中分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考文献[13]中相关标准拟定。显著：关节疼痛肿胀显著消退（受累中大关节≤10 个），炎性因子基本降至正常水平，VAS 评分＜2 分，无头晕、白细胞下降等不良反应；一般：关节疼痛肿胀显著改善（受累中大关节≤10 个或小关节≤3 个），炎性因子显著下降趋于正常水平，VAS 评分＜3 分，或有轻微头晕、白细胞下降等不良反应但对关节恢复无显著影响；较差：关节疼痛肿胀无显著改善（受累关节＞10 个），炎性因子无显著下降甚至升高，VAS 评分≥3 分，或有明显头晕、白细胞下降等不良反应，对关节恢复造成影响。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。观察组总有效率95.12%，高于对照组80.49%（P＜0.05）。

4.3 2 组治疗前后临床症状相关参数比较见表2。2 组治疗前VAS 评分、关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后关节压痛数、关节肿胀数、VAS 评分较治疗前减少（P＜0.05），晨僵时间缩短（P＜0.05），且观察组治疗后关节压痛数、关节肿胀数、VAS 评分较对照组减少（P＜0.05），晨僵时间缩短（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后临床症状相关参数比较（±s）

表2 2 组治疗前后临床症状相关参数比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

晨僵时间（min）142.59±27.35 38.97±4.34①②141.46±27.39 47.13±4.26①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数41 41 41 41 VAS 评分（分）5.91±1.35 2.24±0.37①②5.87±0.43 2.79±0.48①关节压痛数（个）19.34±4.30 12.25±2.18①②19.31±4.27 16.64±2.22①关节肿胀数（个）17.95±3.34 10.57±2.13①②17.89±3.41 12.83±2.16①

4.4 2 组治疗前后细胞因子水平比较见表3。2 组治疗前TNF-α、IL-6、RANKL、CRP、ESR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组治疗后TNF-α、IL-6、RANKL、CRP、ESR 水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组治疗后上述细胞因子水平均低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后细胞因子水平比较（±s）

表3 2 组治疗前后细胞因子水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

ESR（mm/1 h）40.37±5.82 26.15±3.47①②40.56±5.43 28.69±3.84①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数41 41 41 41 TNF-α（pg/mL）15.47±3.28 8.44±2.30①②15.58±3.14 10.25±2.43①IL-6（pg/mL）21.71±3.84 7.74±1.12①②21.95±3.43 9.52±1.75①RANKL（pg/mL）213.25±28.49 114.17±19.25①②215.29±26.34 128.35±26.24①CRP（mg/L）48.47±3.84 12.34±2.43①②48.32±3.96 16.75±2.51①

4.5 2 组不良反应发生率比较见表4。观察组、对照组不良反应发生率分别为19.51%、14.63%，2 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

RA 早期规范治疗是控制病情，改善预后的关键[14]。托法替布为近年来研究发的新型JAK 抑制剂，能通过抑制JAK-信号传导与转录激活因子（STAT）通路，在机体组织修复、炎症反应及免疫调节等机制中发挥重要作用，其中JAK-STAT 通路为RA 主要致病机制[15-16]。故本研究采用托法替布作为本研究的阳性对照药物。中医将RA 归属于痹证范畴，其中湿热痹阻证为常见证型，病机为人体正气不足，感受风寒湿热之邪，导致毒热内蕴，湿瘀阻络，继而诱发痹证，临床治疗以清热除湿、活血通络为主。雷公藤多苷具有清热除湿消肿、舒筋活血通络等功效，可用于风湿热瘀、毒邪阻滞等疾病。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，中医证候积分低于对照组，提示联合雷公藤多苷治疗可以进一步提高临床疗效，减轻患者中医症状。李凌汉等[17]研究报道，相较于单一免疫抑制剂治疗，联合雷公藤多苷治疗可以提高临床疗效，与本研究结果一致。

关节压痛、肿胀、晨僵为RA 患者常见症状，其产生原因主要与免疫细胞及对应细胞因子介导滑膜炎症有关[18]。本研究结果显示，观察组VAS 评分、关节压痛数、关节肿胀数较对照组减少，晨僵时间缩短，提示雷公藤多苷联合托法替布治疗能够缓解患者RA 症状。研究发现托法替布可以通过抑制JAK-信号传导与转录激活因子通路，加速破骨细胞死亡，继而缓解关节炎症反应，减轻关节损伤，改善临床症状[14]。雷公藤多苷不仅可以清除体内自由基，减轻氧化应激反应来保护细胞免受损伤；还可以有效地抑制炎症细胞因子的活化和释放，通过抑制免疫细胞的活化，减轻RA 的炎症反应并促进关节液的分泌和吸收[17，19-20]。

TNF-α 是一种由免疫细胞产生的炎症介质，其过度表达将可能加剧关节滑膜炎症反应，引发疼痛、肿胀等症状；IL-6 是常见炎症细胞因子，当IL-6 水平升高时，将导致关节炎症反应增强，促进滑膜细胞增殖和破坏性骨吸收；RANKL 主要来源于滑膜组织，具有抑制破骨细胞凋亡的作用，这些因子与RA疾病活动度呈正相关[21-22]。CRP、ESR 为临床评估RA 患者炎症程度和监测疾病活动性指标，其中CRP是一种在炎症反应中产生的蛋白质，其水平可以在炎症状态下快速升高；ESR 是一种测量红细胞沉降速率的指标，其水平可以反映血浆中红细胞的聚集和沉降速度[23]。本研究结果显示，观察组TNF-α、IL-6、RANKL、CRP、ESR 水平均低于对照组，提示联合雷公藤多苷治疗可以有效降低患者炎症因子水平，纠正炎症致病状态，控制RA 病情进展。王晓月等[24]研究发现，雷公藤多苷可通过调节机体免疫-炎症反应间的平衡，改善中性粒细胞水平，减轻补体级联反应及蛋白质翻译后修饰介导的炎症反应，还能参与调节Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联通路，达到减轻炎症反应、缓解炎症所致关节疼痛、肿胀等症状的目的。雷公藤多苷中雷公藤乙素、雷公藤红素及雷公藤甲素等活性成分，可通过抑制炎症反应、调节免疫功能、抑制滑膜细胞增殖和抗氧化作用等多种机制来改善RA 病理过程，减轻关节炎症状和关节损伤[25-26]。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示联合雷公藤多苷治疗安全性较高。

综上所述，雷公藤多苷联合托法替布治疗RA 疗效显著，能够抑制患者炎症反应，减轻疼痛，安全性较高。