多维度评估肝功能在肝衰竭患者预后中研究进展

陈美娟, 李 雪, 汤善宏

1.西部战区总医院 消化内科,四川 成都 610083;2.西南医科大学附属医院 消化内科,四川 泸州 646099

肝衰竭是由肝炎病毒、乙醇等多种原因引起的肝各类功能障碍,以黄疸、凝血功能异常、腹水等为主要临床表现,是消化系统疾病中症状成因复杂、病死较率高的一类综合征。各种毒素、细菌、病毒危害肝时,开始仅涉及肝单个功能维度,随着损伤程度、损伤维度的增加,肝的代谢、合成、再生等功能均受到影响,进而出现腹水、门脉高压、肝性脑病等并发症。肝衰竭患者病情危重且复杂,病死率高,治疗方法主要包括并发症的对症处理、保肝、人工肝及肝移植等[1]。不同人群机体状态及并发症不同,肝的复杂生理功能及其强大的代偿和再生能力是影响肝衰竭患者预后的重要因素。目前,临床预测肝衰竭患者预后的指标或评分包括胆红素、白蛋白、Child-Pugh评分等,但这些仅涵盖了肝功能的单一或者部分维度,不能整体、全面地评估患者的预后。本文从多维度对肝功能在肝衰竭患者预后中的研究进展作一综述,以期为肝衰竭患者预后的评估提供依据。

1 反映肝合成及储存能力的指标

1.1 白蛋白 血浆白蛋白是由肝合成的重要营养物质,其浓度受蛋白合成量、器官、组织物质分解代谢共同调节。白蛋白浓度与肝功能及机体状态有关,可在生理或病理条件下经历翻译后修饰,修饰后的白蛋白相对于未修饰状态始终表现出受损的功能状态,表现为血清白蛋白低功能。肝功能受损影响蛋白合成、氧化修饰等过程,进而使蛋白浓度降低、功能受损。随着肝解毒功能减弱,毒素负荷增加,导致白蛋白过载,较高的配体未结合部分可能会增加肝毒性,疾病进程恶化加快。有研究报道,有效白蛋白浓度与疾病严重程度和白蛋白功能障碍密切相关,有效白蛋白浓度≤0.77 g/dl者的累计病死率约为高水平者的2倍,高水平有效白蛋白浓度者预后更佳[2]。此外,体外测试证明,白蛋白结合能力与已建立的终末期肝病模型评分(model for end stage liver disease,MELD)呈负相关[3]。白蛋白结合能力的损伤与肝疾病严重程度相关。有研究报道,死亡风险较高患者的白蛋白结合能力显著恶化,认为失代偿期肝硬化患者的白蛋白结合能力受损与较高的病死率相关[4]。白蛋白是肝衰竭患者长期营养相关预后的重要标志物,在住院期间接受肠外营养的非危重患者中,极低白蛋白值<2.5 g/dl可以预测患者的长期病死率[5]。因此,采用白蛋白评估肝衰竭患者肝功能状态及预后可结合其血清浓度、有效白蛋白浓度、白蛋白结合能力。

1.2 前白蛋白 白蛋白多个维度可反映肝衰竭患者的预后,但易受外源白蛋白补充剂影响,且半衰期较长(约15 d)。而血清前白蛋白半衰期为1.9 d,是急性期蛋白,对肝合成功能变化的反应速度更快。在肝衰竭进程中,血清前白蛋白在肝合成功能及时性变化的反应敏感性方面更优于白蛋白。在肝功能损伤早期,前白蛋白在白蛋白浓度还未受到影响时就已经作为“先锋”对肝功能状态的恶化或好转有所预示。输注白蛋白是腹水及低蛋白血症的对症治疗方法,其对患者血清白蛋白浓度有一定的影响,而前白蛋白受外部补充白蛋白的影响甚微,在人体不同合成部位的调控机制也互不干预[6],具有更及时、更灵敏的特点。

本课题组前期研究发现,在慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)患者的黄金窗口期,前白蛋白水平越高,MELD评分越低,且前白蛋白水平是ACLF患者肝功能MELD评分的独立影响因素[7]。ACLF患者在急性损伤后的1～2周内,病情进展迅速,此阶段是给予临床干预的关键时期,此时MELD评分好转的乙型肝炎病毒相关ACLF患者的前白蛋白水平显著高于未好转者,提示前白蛋白水平可作为肝功能评估的简要指标,在一定程度上反映肝功能的损害程度[8]。李艳艳等[9]研究将前白蛋白与血清总胆红素结合预测肝衰竭患者预后,发现前白蛋白/总胆红素比值越高,患者预后越好。这提示,在对肝衰竭患者预后的多维度评估中,前白蛋白作为代表肝合成功能反应性强、及时性好的指标,不仅在单一使用时具有一定的价值,在联合其他指标时也具有潜力。而前白蛋白单一使用、联合其他指标或在评估肝衰竭患者肝功能的评分中能否代替白蛋白在评估肝功能中起到更敏感、准确的作用还需要更多的研究证实。

1.3 反映肝合成功能的其他指标 谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)也是肝细胞合成的一种重要的转氨基酶活性蛋白,因其为脂溶性物质,不能通过正常的肝细胞膜到达血浆中,是反映肝损害最灵敏、临床应用最广泛的指标之一。本课题组研究发现,晚期ACLF患者基线数据中,生存组患者ALT显著高于死亡组,血清ALT水平对晚期ACLF患者预后生存情况具有一定的预测价值,提示ALT反映晚期ACLF患者肝合成功能较为灵敏[10]。

2 反映肝生物转化与解毒的指标

2.1 胆红素 肝功能损伤使生物转化减弱,门体分流和脾肿大伴脾功能亢进引起溶血,未转化的间接胆红素升高,直接胆红素生成减少。有研究发现,直接胆红素预测肝硬化患者6个月存活率的效能高于总胆红素水平[11]。另有研究发现,人工肝血浆置换术后,死亡组患者总胆红素反弹率明显高于存活组,提示总胆红素反弹率对患者的短期预后具有一定的预测价值[12-13]。

2.2 血氨、胆汁酸 血氨可用于追踪肝性脑病的进展,并预测急性肝衰竭患者的预后[14]。有研究发现,急性肝衰竭患者的入院血氨水平>120 μmol/L与较高的病死率相关,且可预测合并3～4级肝性脑病患者的病死率[15]。此外,有研究将122.5 μmol/L血氨水平作为急性肝衰竭良好预后的临界血氨浓度[16]。而胆汁酸多用于胆汁淤积性肝炎评估。有研究发现,随着胆汁酸水平的增加,肝衰竭患者发生肝性脑病的风险增加[17]。探索并发症与肝生物转化功能维度中不同指标的关联,为在并发症水平上进行多维度肝衰竭探索奠定了基石。在并发症维度将其发生、发展及预后与肝不同功能维度指标或同一指标的不同维度进行研究,对疾病的把握更具层次及深度。

3 反映肝细胞再生及修复的指标

肝衰竭患者的肝细胞大量坏死,除了肝移植,肝衰竭治疗方法均为肝细胞修复治疗,为肝再生提供帮助。因此,从肝再生维度对患者预后进行评估至关重要。不仅血小板是肝再生维度中具有代表性的指标[18],甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)也可预测肝病患者的预后。血小板的产生主要由血小板生成素(thrombopoietin,TPO)调节,而TPO主要在肝中合成。本课题组研究发现,血小板与180 d存活率具有显著相关性,并建立新模型PLT-iMELD(iMELD预测模型为终末期肝病模型的衍生模型),该改进的iMELD预测模型显示出更优的预测价值[18]。AFP最初是在胎儿发育期间由胚胎卵黄囊和胎儿肝产生的血浆蛋白,代表肝的再生能力[19]。有研究将AFP用于肝细胞性肝癌相关的诊断及预后评估[20]。目前,越来越多的研究将该指标应用于肝衰竭患者[10,21-25]。血清AFP水平升高和伴随的细胞AFP免疫表达均表明,肝再生功能与诱导的AFP基因表达相关。AFP血清学水平、AFP比率及AFP与其他指标进行联合在不同类型的肝衰竭患者预后评估中具有重要价值。有研究发现,急性肝衰竭患者第3天血清AFP水平/第1天血清AFP水平比率较单一AFP浓度具有更高的预后预测价值[21]。有研究发现,急性肝衰竭患者AFP水平随ALT水平的正常化而增加,这一模式符合肝细胞再生过程中AFP合成增加的假设,即AFP可以体现肝再生功能[22]。此外,关于肝衰竭患者预后相关因素的研究中也发现,基线AFP高的患者预后更佳,进一步证实了AFP是肝再生的标志物[10]。

本课题组研究发现,晚期肝衰竭患者中,ALT高者预后更佳[10]。在肝合成功能恢复的过程中,肝再生功能也在恢复,这为多维度评估肝的合成与再生功能奠定了基础。AFP除了对急性肝衰竭患者预后进行预测,对ACLF患者也十分重要[23]。本课题组前期研究报道,AFP升高在乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)预后中具有重要作用,log10AFP是患者存活率的独立影响因素,log10AFP>2者生存时间更长[22],并且将AFP应用于HBV-ACLF患者新的预后模型中,进一步明确了AFP的良好预测价值[24]。此外,AFP是特殊人群人工肝术后HBV-ACLF生存情况预测效能较好的预测因子[25]。晚期肝衰竭的治疗主要以对症处理腹水、低蛋白血症等为主。此外,人工肝治疗、肝移植[1]也是可供选择的方案。但由于临床肝源缺乏,肝移植的可行性有待进一步提高。有研究报道,MELD评分>15分的患者应进行肝移植,MELD评分>17分时通常会进行肝移植,移植优先级较大程度取决于MELD评分[26]。但MELD评分仅包含了关于肝生物转化相关的胆红素、合成功能维度相关的凝血指标两个功能维度,而考虑患者自身肝再生能力状态会更准确地评估更需要进行肝移植的患者。

患者血清AFP水平与移植后患者预后的相关性也值得研究探索。作为肝再生维度研究热点的AFP,多被发现与肝衰竭患者的预后相关。将AFP这一再生指标加入目前常用的Child-pugh评分、MELD评分中,扩大现有评分模型所包含的肝功能维度,探索其相关衍生评分对患者肝功能及预后的评估价值,可能会探索出涵盖肝更多功能维度的模型。

4 小结

目前,临床常用的肝功能指标单一而片面:转氨酶代表肝细胞损伤,无法反映肝剩余功能状态;白蛋白可反映肝合成功能维度,但易受漏出、排泄、消耗等多种因素影响;评分模型仅涵盖少数的功能维度,Child-pugh评分仅包含了肝生物转化功能维度(血清胆红素)、肝物质合成功能维度(血清白蛋白浓度及凝血酶原时间)两个维度的相关指标,MELD评分也仅涵盖生物转化功能维度(总胆红素水平)及合成功能维度(国际标准化比值)。因此,在肝各个功能维度中,应选择更优指标进行联合,对肝功能状态进行多维度掌握。此外,也应考虑炎症反应[27]及相关指标,如单核细胞/淋巴细胞比值[28]、中性粒细胞/淋巴细胞比值[29]等,对疾病了解更全面。