肠道微生物对炎症性肠病影响研究进展

盛天骄, 闫思蒙, 兰威儒, 吴宪澍, 陈 岩, 柳越冬

1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847;2.北部战区总医院 第一干部病房,辽宁 沈阳 110016;辽宁中医药大学附属三院3.痔瘘三科;4.院长办公室,辽宁 沈阳 110005

随着研究技术的不断发展,关于肠道微生物的研究越来越多。肠道微生物在炎症性肠病(inflammation bowel disease,IBD)的发病与发展中起到重要作用。IBD患者肠道微生物数量、种类和丰度均会发生变化,同时伴随其相应代谢产物变化,继而引起黏膜屏障受损、免疫和炎症反应,使部分肠内微生物和代谢物转移至循环中,引发微弱的全身炎症。本文就肠道微生物对IBD的影响予以综述,为进一步研究以肠道微生物角度治疗IBD奠定基础。

1 肠道微生物群概况

人体中存在一个由数万亿微生物组成的庞大、神秘而复杂的生态系统,由细菌、真菌、病毒、古菌、真核生物等组成,统称为微生物群落[1-2]。微生物分布在皮肤、口腔、唾液、肺泡、阴道、肠道等器官中。有研究报道,在既往认为无菌的组织器官(如脂肪组织、结膜)中也发现了微生物的存在[3]。肠道中的细菌数量约有1013个,为人体细胞数量的10倍,其中95%为厌氧菌[4]。肠道微生物参与到机体发育、营养、黏膜免疫反应等多项生理功能中,在IBD、过敏、自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、痴呆、心血管病、神经系统疾病中患者与健康人群存在显著差异。在炎症、缺氧等应激状态下,遗传易感人群的肠道微生物与宿主之间的免疫平衡一旦被破坏,就会导致相关疾病的发生[5-6]。

1.1 肠道微生物的形成与发展 人体微生物的形成与其在母亲子宫内的环境、分娩及喂养方式密切相关。早在胎儿时期微生物已经形成,孕16周时胎儿肠道中开始形成胎粪,不仅是围产期代谢物的丰富来源,还因其含有初始微生物的起始物质,影响后期微生物区系的成熟和免疫发育[7]。无论选择剖腹产还是顺产,分娩过程均会将母体的微生物种植到婴儿肠道中,进一步影响婴儿肠道微生物的组成,剖腹产婴儿的肠道微生物及有益微生物较顺产婴儿少。生产后婴儿采用配方奶粉还是母乳喂养,以及母乳喂养时母体是否进食高脂饮食均会对肠道微生物产生重要影响。肠道微生物在婴儿出生后3～5年间稳定下来,并为宿主提供多种作用[8]。

在生命的不同时期,肠道微生物会发挥不同的作用,第1批定植于肠道的微生物起到关键作用。婴儿饮食可通过肠道微生物群对宿主免疫与黏膜防御相关基因的表达产生影响。而肠道微生物群的结构、动力学、种类及其代谢物的减少均与衰老相关,年龄相关的微生物参与了衰老过程的免疫重塑,表现为免疫功能衰退和对炎症的过度反应,导致肠道通透性增加,诱发与年龄相关的肠道与肠外疾病,甚至引起全身炎症及过早死亡[9-10]。

1.2 肠道微生物在人体中发挥的作用 肠道微生物参与机体营养物质的吸收、免疫平衡的调节、疾病的发生与发展等多项生理和病理活动。肠道微生物可将无法消化的食物发酵成可吸收物质,合成基础维生素,增强肠道屏障等[11]。肠道微生物可影响神经、呼吸、消化、心血管及肿瘤等多种疾病[12-14]。这可能是由于肠道微生物参与了人体中多条生物功能轴,如肠道微生物参与了肺肠轴、脑肠轴、肝肠免疫轴、肠道神经免疫轴、肾肠轴、肠睾丸轴、骨肠轴、肠脂肪-组织轴等,起到对相关器官的功能和疾病的调控作用[15-18]。通过肾肠轴影响慢性肾病中肠道来源毒素、脂多糖和免疫失调[19];通过肠道-肺泡-骨轴影响骨骼健康;通过对黏膜和全身免疫的动态调节影响黄斑变性[20]。肠道微生物还参与调节宿主胆固醇代谢、胆汁酸合成、胰岛素敏感性等多种代谢物和激素水平[11]。在药物代谢方面,肠道微生物同样具有重要作用。肠道微生物与常用的非抗生素类药物会产生复杂的双向作用:药物影响肠道微生物的组成;肠道微生物通过各种酶改变了药物的结构、生物活性、药物的口服利用度和药物毒性,从而影响机体对药物的反应。

2 肠道微生物在IBD中的作用及变化特点

2.1 肠道微生物发生不可逆损害导致IBD 肠道微生物通过调节免疫反应、抑制多种炎症反应通路、调节自噬、提高肠道黏膜屏障的稳定性等机制影响IBD的发生及复发。一旦肠道菌群遭受三重环境打击,上述调节功能将被破坏,留下永久性疾病易感伤害[21]。第一重打击在胚胎时期和产前已经发生,即IBD易感性基因早在受孕时就已形成,受孕时子宫内环境会引起肠道微生物的永久性改变以致影响胎儿出生后的身体状况,胚胎时期母体不良的饮食模式会对胎儿的表观遗传学产生影响,从而诱发结肠炎易感性,这种影响比出生后的影响更大[22-23]。第二重打击来自于出生后前3年,肠道微生物在出生后迅速进化,3岁左右达到相对稳态并与成人相似,特别是在2岁前直接和反复使用抗生素会显著增加日后罹患IBD概率[24]。第三重环境打击对于IBD的发病更为重要,如感染念珠菌等细菌,在某些情况或疾病触发下发生克罗恩(Crohn′s disease,CD)或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)。IBD患者肠道生态失调导致的损害会出现在生命的任何阶段[25]。

2.2 肠道微生物群在IBD中的特征表现 UC患者肠道微生物群的丰富度、均匀度和生物多样性均显著降低。UC患者活动期与缓解期的alpha多样性无差异。与健康人群比较,UC患者活动期的肠道致病菌及有益菌丰度发生显著变化,以变形杆菌门、梭杆菌属和毕洛伊拉菌属比例增加为主要表现,UC患者缓解期的菌群丰度及比例更接近健康人群。有研究显示,UC患者肠道中厌氧菌种类减少,兼性厌氧菌增加[26-27]。UC患者中乳杆菌科、瘤胃球菌、类杆菌、普雷沃特氏菌对肠道健康具有一定促进作用,与疾病的严重程度呈负相关性。除细菌外,UC患者的多种病毒功能发生显著变化,特别是噬菌体的功能在UC患者中显著增加。

3 影响IBD患者肠道微生物的因素

3.1 西式饮食模式增加罹患IBD的风险 随着城市化的进程,配方奶喂养代替母乳喂养,饮食习惯从植物性、高纤维性食物转向西方饮食模式,发展中国家和地区的IBD发病率逐渐升高。西式饮食中富含红肉、动物蛋白、精制糖和omega-6脂肪酸,水果和蔬菜较少,具有高脂肪、高糖、低纤维素、大量使用超加工食物、乳化剂和奶制品的模式特点[28]。这种饮食模式降低了肠道微生物的多样性并增加了大肠杆菌侵袭力,表现出与UC患者肠道菌群一致的特征。软饮料、精制甜食、咸味零食和加工肉类及牛奶已被证实与IBD高度相关。红肉中的硫化物会导致微生物区系变化,使肠细胞对短链脂肪酸的利用不足诱发IBD。高糖饮食或肥胖人群的肠道微生物区中存在大量变形菌,与UC患者存在一定相似性[29]。西方饮食除高糖高脂外,另一特点为低纤维素。缺乏纤维素的肠道微生物会大量消耗黏液层,导致隐窝萎缩、杯状细胞枯竭、促炎基因表达增加,从而出现肠道屏障功能障碍,增加对病原体和IBD的易感性。相比之下,注重蔬菜、水果、橄榄油、鱼、谷物和坚果的地中海饮食和农业饮食可塑造更丰富的微生物多样性[30]。因此,改变西方饮食模式,不吃高硫、高脂、高酪蛋白及高糖食物,多进食富含可发酵膳食纤维和多酚的水果和蔬菜,会预防肠道菌群失调和改善UC预后。

3.2 微量元素对IBD肠道微生物的影响 有研究报道,IBD患者每日叶酸、烟酸、维生素C和维生素D、钙和硒摄入量显著低于健康人群[30]。增加微量元素及维生素的摄入有助于缓解IBD。补充维生素D可减轻活动期UC患者的肠道炎症,增加肠杆菌科细菌,但并不会改变肠道微生物的总体多样性[31]。摄入维生素B1会影响肠道微生物组成及短链脂肪酸含量。铁是微生物生长的关键营养物质,许多肠道细菌竞争游离铁以维持其肠腔内生长环境。因此,IBD患者肠道菌群失调导致铁代谢异常而诱发铁缺性贫血,使用铁替代疗法可改善贫血及生活质量[32]。

3.3 其他影响IBD肠道菌群的因素 肠道手术降低了IBD患者肠道微生物及其代谢产物的多样性,这种损伤会持续存在[33]。灌肠会影响肠道菌群,大容量灌肠液迅速通过肠道,增加结肠蠕动频率和收缩力度,改变大便浓度,可能会洗掉肠腔内容物,并导致肠道微生物区系和代谢物发生实质性变化[34]。抗生素在UC中应用极具争议,在生命早期使用抗生素会严重影响肠道菌群结构,同时会削弱膳食纤维素对结肠炎的有益影响。有研究显示,在急性重症结肠炎和慢性持续性UC患者中应用广谱口服抗生素鸡尾酒疗法可能发挥有利作用[35]。

4 益生菌对IBD的影响

益生菌可促进肠道菌群平衡,在IBD治疗中发挥重要作用。益生菌对CD与UC均有效。有研究显示,活性益生冻干菌对UC有效,对CD无效,而乳杆菌或布氏乳杆菌与乳杆菌联合治疗CD均有效[36]。益生菌对IBD的益处包括:有益调节微生物区系组成,产生细菌素抑制潜在病原菌生长,并发酵成多种对肠道有益的代谢物,如短链脂肪酸、醋酸盐、丁酸盐和丙酸等,促进乳杆菌和双歧杆菌等有益物种的生长[37];益生菌可调节肠黏膜免疫,益生菌通过Toll样受体介导黏膜免疫,从而促进Th1细胞分化,诱导T细胞凋亡,增加吞噬细胞和自然杀伤细胞活性,上调抑炎因子和生长因子表达,从而起到治疗UC的作用[38];益生菌通过抑制肠上皮细胞凋亡,促进紧密连接蛋白合成,恢复肠上皮屏障和组织结构,改善肠黏膜屏障功能[39]。

5 结语

肠道微生物在人体中具有不可估量的作用,并参与人体多种生理活动。在遗传易感性、胚胎孕育、饮食、感染打击等多重因素共同打击下,肠道菌群发生难以修复的损伤且会发生在IBD的任何阶段,直接影响疾病的预后。因此,在治疗中重视肠道微生物的作用,采用合理的治疗方案,有助于IBD的恢复。