基于宫颈弹性成像构建早孕期早产预测模型

陈思晗，胡兵，向小珍，丁凌，杨莹

三峡大学附属仁和医院超声科，湖北 宜昌 443001；*通信作者 胡兵 hubing32@163.com

随着三孩生育政策的出台和人类生殖辅助技术的不断发展，我国早产率不断攀升，约占10%[1-3]。早产是新生儿发病和死亡的主要原因，其并发症甚至影响患儿长期神经发育。同时，早产也是造成新生儿呼吸窘迫综合征、脑瘫、支气管肺发育不良、败血症、坏死性结肠炎的主要因素[4-5]。不良妊娠结局临床处理难度大，预后不良，因此，早期预测早产并及时采取合理的干预措施，对降低早产率及新生儿死亡率至关重要。本研究利用妊娠女性早孕期宫颈超声的各项微观变化指标和孕产史构建预测模型，以期为临床提供一定的参考指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年9月—2021年9月于三峡大学附属仁和医院早孕期确诊妊娠女性200名（妊娠6～8周，孕囊内可见卵黄囊、胚芽及心管搏动），年龄22～46岁，中位年龄30.5岁，均为单胎妊娠。排除标准：①双胎及多胎妊娠；②宫颈明显占位性病变；③阴道大出血；④子宫畸形及宫颈疾病；⑤因母胎因素终止妊娠或失访。本研究经本院伦理委员会批准（2021YJ19），所有受试者均知情同意。

1.2 仪器与方法 采用Philips EPIQ5型彩色多普勒超声诊断仪，凸阵探头C5-1，频率1～5 MHz。嘱孕妇排空膀胱，取截石位，将探头置于阴道前穹窿，调整适当压力，于宫颈正中矢状切面清晰显示宫颈内口、外口及宫颈内膜线，观察宫颈形态，测量宫颈管长度、宫颈内口宽度及宫颈角度（uterocervical angle，UCA），UCA为宫颈内口至外口的连线与子宫体前壁的夹角。然后嘱患者平静呼吸，待图像稳定3～5 s后，开启弹性成像模式，调整取样框大小，包络整个宫颈，Q-Box统一设置为5 mm，待图像稳定3～5 s后冻结并存储（待置信框呈现均匀的绿色时）（图1A）。测量宫颈内口前唇（A点）、宫颈内口后唇（B点）、宫颈外口前唇（C点）、宫颈外口后唇（D点）的杨氏模量值即弹性值。然后打开E-cervix宫颈应变弹性成像模式，取样框紧贴子宫后壁以纳入整个子宫，测量宫颈内口前唇（A1点）、宫颈内口后唇（B1点）、宫颈外口前唇（C1点）、宫颈外口后唇（D1点）4个点与子宫肌层中点的应变率比值（图1B）。上述操作均重复测量3次取平均值。

图1 剪切波弹性成像及应变弹性成像指标测量。A为剪切波弹性成像，B为应变弹性成像

1.3 随访 追踪妊娠结局，截止2022年3月，以妊娠满28周、不足37周分娩为早产，将孕妇分为早产41例及足月产159例。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0及R软件。符合正态分布的计量资料用±s表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料用M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料用例数或百分比表示，采用χ2检验进行组间比较。以受试者工作特征（ROC）曲线评价UCA、宫颈弹性模量值及应变率比值对早产的预测效能，比较ROC曲线下面积（AUC）、准确度、敏感度及特异度，不同参数的AUC比较采用Delong检验，以Youden指数最大值对应的临界值为最佳截断值。将单因素分析有意义的因子纳入Logistic回归方程构建风险预测模型，采用Hosmer-Lemeshow检验判断模型拟合优度。利用P for trend消除不同孕周之间的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组孕妇年龄、体重指数、孕产史及是否使用生殖辅助技术在孕早期预测早产差异无统计学意义（P＞0.05）；两组早产史和流产史差异有统计学意义（P＜0.001），见表1。

表1 足月组与早产组孕妇一般资料对比

2.2 单因素分析 两组宫颈内口应变率比值差异有统计学意义（P＜0.05），其中早产组内口前唇应变率比值（A1）为1.70±0.32，足月产组为1.12±0.32，当A1的截断值为1.61时，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.76、0.92、0.67、0.891（95%CI0.829～0.952）；A、B、C点宫颈杨氏模量值差异有统计学意义，当A点的截断值为5.83时，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.97、0.92、0.79、0.901（95%CI0.832～0.971）；当B点的截断值为6.77时，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.60、0.88、0.37、0.702（95%CI0.608～0.796）；当C点的截断值为6.57时，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.64、0.78、0.41、0.728（95%CI0.625～0.832）。A点预测早产具有较高的诊断价值。当UCA以94.85°为界时，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.65、0.76、0.41、0.710（95%CI0.627～0.814），见图2。其中A、A1、UCA较其他指标具有较高的诊断价值，因此进一步联合应用A、A1及UCA诊断早产，其敏感度、特异度、约登指数及AUC分别为0.93、0.88、0.81、0.952（95%CI0.917～0.987），见表2、3。其中预测模型AUC较A1、UCA显著提高（Z=3.448、5.165，P＜0.001）。预测模型的AUC较A点大（0.952比0.901），但差异无统计学意义（Z=0.577，P＞0.05）。

表3 单因素分析差异有统计学意义的宫颈各点最佳截断值比较

图2 单因素分析比较早产组与足月组宫颈各值。aP＜0.05

2.3 预测模型构建 将单因素分析中差异有统计学意义及根据临床经验判断与早产相关的因素作为自变量，以最终妊娠结局是否发生早产为因变量（0=足月，1=早产），以早产史、流产史、A、A1、UCA为自变量分别赋值。纳入二分类Logistic回归方程中进行分析。通过单因素结合临床筛选出早产史、流产史、A、A1、UCA共5个预测因子进行二项Logistic回归分析，结果发现流产史、A、A1及UCA是早产的独立相关危险因素（图3），通过P for trend调整孕龄的影响后，最终得到公式：Logit（P）=1.495×流产史+1.060×A1+0.795×UCA+1.354×A-14.951，见表4。

表4 二分类Logistic回归方程分析

图3 早产相关影响因素森林图

2.4 预测模型评估 采用Hosmer-Lemeshow检验该评分系统的拟合优度，结果提示该评分系统拟合度较好（χ2=3.829，df=8，P=0.872）。该模型的预测效能为96.9%，可认为通过回归分析构建的评分模型具有较好的预测价值。

2.5 简化模型 将模型中差异有统计学意义的流产史、A、A1、UCA的回归系数分别取整数（即分别取值3、3、2、2）后，建立简化评分模型，其中流产＞2次赋3分，流产2次赋2分，流产1次赋1分，流产0次赋0分；A＞5.83 kPa赋0分，A≤5.83 kPa赋3分；A1≥1.61赋2分，A1＜1.61赋0分；UCA≥95°赋2分，反之亦然。简化模型的分值为0～10分，简化模型的AUC为0.956，ROC曲线见图4。

图4 预测模型及单因素分析ROC曲线

3 讨论

3.1 宫颈弹性成像预测早产 临床上常用宫颈长度预测发生早产的风险，但宫颈长度常于妊娠中晚期才发生明显改变，因此提出一种微观变化的指标预测早产，可在临床早期做出决策，在及时治疗的同时可以避免过度干预。妊娠期宫颈生物学性质取决于细胞外基质含水量、宫颈胶原含量、蛋白聚糖浓度、胶原排列结构等肉眼难以预测的微观变化，以上改变发生早于宫颈长度缩短前，因此难以通过触诊、测量宫颈长度早期预测早产[6]。妊娠期子宫生理变化导致子宫组织的生物力学改变，宫颈的软化通常从妊娠4周开始发生，而宫颈在孕期保持很强的抗张力作用，使宫颈可以维持妊娠至足月，这一过程称为宫颈重塑[7]。若宫颈过早重塑会使宫颈无法维持妊娠导致早产。李彦等[8]纳入135名妊娠期女性经会阴剪切波弹性成像发现，与正常分娩孕妇相比，早产孕妇宫颈内口弹性模量值较低（8.14±2.60比6.14±3.00），其AUC为0.758。本研究结果显示早产组宫颈内口前唇均值小于足月组，宫颈杨氏模量值明显低于足月组。Carlson等[9]与李菁华等[10]研究发现，宫颈内口的质地更大程度地影响最终妊娠结局，即宫颈内口处的杨氏模量值能更好地预测早产，与本研究结果一致。其中以宫颈内口前唇处的杨氏模量值的准确度更高，以5.83为截断值时，内口前唇较后唇诊断效能更高，可能是由于后唇更加靠近腹腔，容易受到腹腔内气体的影响，从而大幅度降低了其诊断效能。此外，Hernandez-Andrade等[11]报道，剪切波弹性成像的横波在宫颈内口组织中的传播速度更快，表明该区域较宫颈外口的组织数量更多、排列更密集。Sun等[12]研究发现，宫颈弹性成像对早产的集合敏感度和特异度分别为82%（95%CI73%～89%）和77%（95%CI64%～86%），AUC为0.87（95%CI0.72～0.95）。栾海萍[13]分析不同超声检查方法预测早产效能发现，经会阴超声检查与经阴道超声检查的敏感度和特异度相当。但前者为非侵入性检查，妊娠期女性接受度更高。笔者在临床上发现，测量宫颈杨氏模量时，尽量将探头声束与宫颈垂直扫查，会使图像更加稳定、可靠。

3.2 UCA预测早产 UCA是一个新的超声检查参数，最早应用于MRI，其原理遵循重力和三角法则[14]。当UCA为锐角时，可以减轻宫颈承受来自子宫体的压力，放置宫颈托预防早产也是遵循这一原理[15]。多数对于UCA的研究集中于妊娠中晚期，苏巧斌等[16]发现UCA与孕龄存在线性相关，得到线性方程UCA（°）=80.744+0.960×孕龄。本研究发现，当早孕期孕妇的UCA以94.85°为截断值时，预测早产的敏感度、特异度、约登指数、AUC分别为0.65、0.76、0.41、0.714；Lynch等[17]报道UCA预测早产的最佳临界值为104°，而Daskalakis等[18]认为UCA＞114°时易发生早产，可能与各研究纳入的研究对象孕龄未统一有关，随着孕龄增大，UCA也处于动态变化中。孕早期，妊娠期女性的UCA一般成锐角，如果早期UCA＞90°，此时稳定性较差，后续随着孕龄增大，发生早产的风险也会增加。虽然UCA的AUC与宫颈外口杨氏模量值的预测效能相当，但是预测模型中仍纳入UCA这一标准，不但基于其机械原理，后续研究空间更大，而且UCA较弹性成像更好获取，具有较大的普适价值。

3.3 预测模型预测早产 本研究根据单因素及多因素Logistic回归分析，将流产史、A、A1、UCA作为预测早产的评价指标。对患者的临床病史及宫颈微观结构进行相对全面的评估，有助于解决单一超声模式及单一超声参数的局限性，可提高早孕期具有早产风险患者的检出率。

本研究将所得模型进行简化后，将二项Logistic回归方程系数简化成10分评分法，对早孕期女性进行早产风险评估，其预测效能较好，AUC达0.956。这一评分易于操作，且为临床决策治疗方案提供了强有力的证据。通过将流产史＞2次赋3分，流产2次赋2分，流产1次赋1分，流产0次赋0分；A＞5.83 kPa赋0分，A≤5.83 kPa赋3分；A1≥1.61赋2分，A1＜1.61赋0分；UCA≥95°赋2分，反之亦然。当评分＞6时，可考虑早期对患者进行临床干预治疗；当评分为4～6时，可动态观察，后续继续进行评估。因本研究采用经会阴超声检查，可重复性好，患者接受程度高。当患者评估存疑时，可对妊娠期女性多次反复扫查，患者无不适感。而当评分＜4分时，此时无需进行临床干预治疗。

目前，何远敏等[19]和李美英等[20]基于实验室结果建立早产预测模型，将Logistic回归分析结果进行量化、可视化呈现。然而该模型评估步骤繁杂，一些实验室结果难以向临床进行有效转化。超声检查对妊娠期女性安全有效、无辐射，在整个妊娠周期内可以动态观察、可重复性好，因此建立一个基于超声各诊断指标的预测模型前景广阔且行之有效。

3.4 本研究的局限性 ①纳入样本量有限，需进一步行多中心、大样本研究对该预测模型进行外部验证，使其能够更好地向临床进行转化应用。②本研究为回顾性研究，结果可能存在一定的选择偏倚。③需进一步纳入更多的影响因素，尽可能地完善预测模型。

综上所述，联合多个指标预测早产，使早期临床筛查具有早产相关风险的准确度更高、范围更广。通过建立预测模型，为临床考虑是否采取治疗提供了具体实施的参考标准。