肉桂油抗炎与抗肿瘤作用及其机制研究进展

唐丹丹，蒙泔竹 ，曾英港，涂冬萍，王柳萍,2*，奉建芳,2*

（1.广西中医药大学 药学院，广西 南宁 530200；2.广西优势中成药与民族药开发工程技术研究中心，广西 南宁 530020）

肉桂油为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的干燥树枝、叶经水蒸气蒸馏提取的挥发油。2020年版《中国药典》规定肉桂油中桂皮醛的含量不得少于75 %[1]。《本草纲目拾遗》记载：“肉桂油，……盖风寒暑湿，尽为提挈而然也”[2]。近代研究显示，肉桂油具有祛风湿,温健脾胃的功效，内服可做健胃驱风剂，外敷可治胃痛、胀气绞痛、风湿、皮肤瘙痒及汤火灼伤等症[3]。目前，利用肉桂油为原料已开发了天和追风膏、代温灸膏、红色正金软膏、按摩软膏、麝香跌打风湿膏、前列通片等6种中成药制剂[1]。肉桂油还可用作食品和饮料的增香剂和防腐剂。用于提取肉桂油的肉桂树主产于广西，为广西著名的道地药材和大宗商品。据2021年版《广西统计年鉴》的数据显示，2020年广西肉桂油产量为1354吨，占全国产量的70 %左右。近年，许多学者对肉桂油的抗炎与抗肿瘤作用及其机制开展了大量的研究工作，本文做一综述，为其临床应用及深入开发提供参考依据。

1 肉桂油的化学成分

肉桂油含醛类、酸类、烯类、醇类、酚类、烷烃类、单萜类及稠环芳烃类等化合物[4-6]（见表1），桂皮醛和桂皮酸是肉桂油发挥药理作用的主要活性成分，其结构见图1。

表1 肉桂油的化学成分

图1 桂皮醛和桂皮酸结构

2 肉桂油的抗炎作用

2.1 抗关节炎

桂皮醛是肉桂油中发挥抗炎作用的主要活性成分，其降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、IL-8、IL-1β及一氧化氮（NO）释放，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、J anus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）、核因子κB（NF-κB）及琥珀酸/缺氧诱导因子1（HIF-1）信号通路。研究发现，桂皮醛可显著降低风湿性关节炎大鼠炎症因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α、NOD样受体蛋白3（NLRP3）的表达水平，阻断PI3K/AKT信号通路，降低JAK2和STAT3的磷酸化水平，抑制JAK/STAT信号通路活化，以及抑制琥珀酸/HIF-1信号通路，从而改善大鼠AI指数，减轻关节肿胀度[7-10]。反式桂皮醛可激活NF-κB、p38-c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，发挥对骨关节炎软骨组织保护作用[11]。

有研究表明桂皮醛、反式桂皮醛、邻甲氧基肉桂醛、4-羟基-3-甲氧基肉桂醛在脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞（RAW264.7）炎性细胞模型中，降低促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6表达，抑制LPS诱导的肿瘤坏死因子（LITAF）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路及NO释放，减轻巨噬细胞炎症反应[8-9,12-14]。此外，桂皮醛能抑制人类风湿性关节炎成纤维样滑膜细胞MH7A中IL-1β诱导的炎症因子释放，降低JAK2、p-JAK2、STAT3、磷酸化STAT3（p-STAT3）的蛋白表达[10]；桂皮醛可通过诱导滑膜成纤维细胞凋亡和周期阻滞来抑制其增殖,进而调控骨关节炎滑膜炎症反应[15]。

2.2 抗神经炎

肉桂油通过降低一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶2（COX-2）、IL-1β、TNF-α表达，抑制NF-κB、丝裂原相关蛋白激酶1/2-细胞外调节蛋白激酶1/2（MEK1/2-ERK1/2）信号通路。Chen等[16-17]研究发现，桂皮醛、反式桂皮醛通过减弱iNOS和COX-2表达，降低炎症递质TNF-α、IL-1β及基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，抑制NF-κB信号通路，改善小鼠缺血性脑损伤，从而减轻神经炎症反应。Zhang等[18-19]研究发现，反式桂皮醛降低记忆损伤模型小鼠海马和前额叶皮层中的iNOS和IL-1β的水平，抑制MEK1/2-ERK1/2、NFκB 信号通路，从而改善神经炎症小鼠的记忆损伤。

在神经胶质细胞中，NF-κB作为一种转录因子，参与启动和调节多种炎症过程，这些炎症过程与神经退行性疾病的病理进程有关[20]。反式桂皮醛可降低LPS诱导的原代小胶质细胞形态变化、NO生成和IL-1β释放，促进LPS刺激小胶质细胞产生的iNOS mRNA的降解[18-19]。

2.3 抗心肌炎

丁媛媛等[21]研究发现，肉桂油和桂皮醛显著降低病毒性心肌炎的小鼠 iNOS，TNF-α，NFκB，P65和Toll样受体 4（TLR4）蛋白表达，抑制TLR4-NF-κB信号传导途径，降低炎症反应。康琳琳[22]证实了桂皮醛下调果糖模型大鼠转化生长因子β（TGF-β）、Smad家族成员3（Smad3）的表达水平，抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活，阻滞ROS/硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）通路，改善心肌炎和心肌纤维化。

高果糖诱导大鼠H9c2细胞氧化应激和炎症损伤模型中，桂皮醛阻滞ROS、TXNIP及氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）介导的CD36/TLR4/6/白介素受体相关激酶4（IRAK4）/1信号通路中分化抗原簇36（CD36）、TLR4、TLR6、IRAK4、IRAK1的表达水平，抑制NLPR3炎症小体的激活而降低炎症反应[22]。

2.4 抗肾炎

陈天羽[23]研究发现，桂皮醛抑制 ROS/TXNIP/NLRP3炎症小体信号通路和血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶1（SGK1）/小鼠双微体同源基因2（MDM2）/p53/NF-κB信号通路，改善皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为、肾脏炎症反应及功能损伤。

3 肉桂油抗肿瘤作用

3.1 对消化系统肿瘤的作用

3.1.1 抗结肠癌 曾琼瑶等[24]发现桂皮醛抑制B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl2）基因表达、降低Bcl-2/Bax值、激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）通路，从而抑制结肠癌LOVO细胞增殖并诱导其凋亡。Wondrak等[25]发现桂皮醛对人结肠癌细胞（HCT116，HT29）具有抗增殖作用，可上调细胞中核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达水平。另外，桂皮醛能诱导人结肠上皮腺癌细胞Caco-2和淋巴结转移部位的结肠癌细胞SW-620凋亡、坏死和细胞周期减缓[26]。

3.1.2 抗肝癌 王旭林等[27]研究发现，桂皮醛通过增加p21蛋白和降低细胞周期依赖性蛋白激酶4（CDK4）蛋白表达，促进肝癌HepG2细胞凋亡。另有研究报道，五氟尿嘧啶-桂皮醛纳米粒（5FUCANP）作用于体外培养肝癌HepG2细胞、H22细胞，能显著提高肿瘤细胞内ROS和细胞色素C的水平，从而导致肿瘤细胞功能障碍和损伤，杀伤肿瘤细胞[28]。

方琴[28]研究表明在相对较低剂量下，5FUCANP对H22肝癌模型小鼠的抗肿瘤效果是最佳的，可通过药物快速释放提升抗肿瘤效应。

3.1.3 抗胃癌 肉桂油能干扰胃癌细胞周期进程，促进其调亡。黄敬群等[29]发现桂皮醛可阻滞胃癌SGC-7901细胞从S期进入G2/M期,从而使S期的细胞堆积,阻断细胞增殖周期进程，引起凋亡。卢娟等[30]发现桂皮酸能干扰细胞周期进程，使G0/G1期细胞比例增加，S期细胞比例减少，端粒酶的活性逐渐降低，抑制胃腺癌MGC-803细胞的增殖。

3.1.4 抗食管癌 桂皮醛能促进凋亡自噬相关蛋白（Caspase-3、Caspase-9）表达。冯苏[31]研究发现，桂皮醛可能通过下调Bcl2和Mcll蛋白表达，上调促凋亡蛋白Bax表达，进而促进下游凋亡蛋白酶Caspase 3和Caspase 9活化，诱导食管癌细胞Eca109和KYSE30凋亡。

3.2 抗宫颈癌

王跃新等[32]研究发现，桂皮醛通过上调P21蛋白表达和下调CDK4蛋白表达，造成宫颈癌HeLa细胞增殖缓慢、颗粒较多、折光性强、形态改变、部分细胞破碎脱落，从而促进其凋亡。张燕等[33]发现桂皮酸锗阻滞小鼠宫颈癌U14瘤细胞有丝分裂，抑制瘤细胞从S期向G2期和M期转化，从而抑制瘤细胞增殖。尹兴忠等[34]发现桂皮醛能明显抑制小鼠U14宫颈癌移植瘤生长，减少胞内PI3K蛋白表达，降低PI3K信号通路活性。

3.3 抗骨肉瘤

黄衍然[35]研究发现桂皮醛可通过下调GSK3β蛋白表达和AKT蛋白的磷酸化水平，抑制Wnt/β-连环蛋白（β-calenin）和PI3K/AKT信号通路，抑制骨肉瘤细胞的生长。Yan等[36]进一步发现桂皮醛能抑制143B和MG63骨肉瘤细胞的生长，降低β-catenin、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和磷酸化AKT的表达，抑制Wnt/β-catenin和PI3K/AKT信号通路，干扰细胞周期进程，抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。王国红等[37]研究发现桂皮酸能明显抑制人骨肉瘤 MG-63 细胞的增殖并诱导其向成骨细胞分化，阻滞细胞G0/G1期，进而导致S期和G2/M期细胞比例减少。

3.4 抗肺癌

肉桂油能降低基质金属蛋白的表达或促进Hedgehog信号通路。宋晓兵等[14,38]研究发现，桂皮醛通过激活的Hedgehog信号通路抑制人肺癌细胞A549的增殖。Wu等[39]进一步研究发现，桂皮醛通过增加E-钙黏蛋白（E-Cadherin）表达，降低了基质金属蛋白酶（MMP）的表达，从而抑制非小细胞肺癌细胞的转移。Yen等[40]证明桂皮酸通过减弱MMP-2/9的活性，抑制肺腺癌A549细胞转移。

3.5 抗乳腺癌

Liu等[41]研究发现桂皮醛通过下调PI3K/AKT和NF-κB信号通路，促进乳腺癌细胞凋亡。Chiang等[42]发现反式桂皮醛降低烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的表达，抑制PI3K/AKT通路，从而抑制乳腺癌细胞生存。此外，邻甲氧基肉桂醛可有效降低乳腺癌MDA-MB-231细胞的存活能力，对乳腺癌具有抑制作用[43]。

3.6 抗肾癌

桂皮醛可诱导ROS信号传导。Ahn等[44]研究证明桂皮醛和43 ℃高热联合作用可明显诱导肾癌ACHN细胞凋亡和线粒体电位，同时阻断细胞周期。桂皮醛通过诱导ROS信号传导，抑制了肾癌细胞的增殖。

3.7 抗黑色素瘤

肉桂油能抑制NF-κB的表达和血管内皮生长因子（VEGF）的分泌。周凌等[45]研究发现桂皮醛能抑制NF-κB的表达和分泌，及血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌，随着其作用时间的延长，抑制强度与桂皮醛浓度和作用时间成正比，从而抑制恶性黑素瘤细胞株A375细胞的增殖。

根据上述内容总结了肉桂油中桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗肿瘤作用及其相对应潜在靶点，见表2。

表2 桂皮醛和桂皮酸抗炎和抗肿瘤作用及其潜在靶点

肉桂油中发挥抗炎与抗肿瘤作用的主要活性成分是桂皮醛和桂皮酸，其具有37个相对应潜在靶点，18条通路，运用Cytoscape 3.8.0软件构建“成分-靶点-通路”网络图，见图2。

图2 桂皮醛和桂皮酸成分-靶点-通路网络图

4 结语与展望

综上，肉桂油利用肉桂树的枝、叶提取而成，是对中药资源的充分利用。肉桂油主要含桂皮醛，其占比约89.2 %；还含少量酸类、烯类、醇类、酚类、烷烃类、单萜类及稠环芳烃类等化合物。肉桂油具有抗关节炎、抗心肌炎、抗神经炎、抗肾炎等药理作用，桂皮醛是发挥抗炎作用的主要活性成分。肉桂油抗肿瘤的主要成分是桂皮醛和桂皮酸。桂皮醛对多种肿瘤细胞有杀伤、抑制和细胞毒作用，并能诱导肿瘤细胞发生凋亡；桂皮酸是一种天然分化诱导剂，能诱导肿瘤细胞分化。肉桂油除了具有抗炎与抗肿瘤作用外，还具有抗菌[46]、抗氧化[47]、抗肥胖、降血压[48]、降血糖[49]、镇痛[50]等药理作用。

现国内外对肉桂油抗炎抗肿瘤作用的研究日益增多，但仍有不足。首先，肉桂油中反式桂皮醛主要通过降低炎性因子、环氧酶及NO释放及抑制信号通路起到抗炎作用，但其抗肿瘤作用的研究仍比较粗浅，应加强对反式桂皮醛的抗肿瘤作用机制研究。其次，大量的研究证明桂皮酸是通过干扰细胞周期进程发挥抗肿瘤作用，但对其潜在靶点研究很少，需深入挖掘桂皮酸潜在靶点。再者，肉桂油具有广泛的药理作用，且剂量低、疗效佳、安全性高，在医药工业、日化、食品等方面开发潜力巨大，应进一步加强肉桂油加工及产品研发。一方面肉桂油既可作为外用药，也可开发为天然杀虫剂、食品香料、口香胶香料等[51]；另一方面，肉桂油分离提纯得到的桂皮醛（纯度可达99 %以上）不仅可用于健胃、抗病毒、抗肿瘤、杀菌消毒防腐等，还可作为原料，选择性加氢制苯丙醛或肉桂醇，经氧化反应制得桂皮酸，合成桂皮酸钾、萘替芬等桂皮酸酯类物质，在医药和食品领域前景广阔[51]。