曾普华教授基于“癌毒驱动-态靶同调”辨治肿瘤恶液质

张长慧，李克雄*，郜文辉，曾普华*

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；3.湖南省中医药研究院中医肿瘤研究所，湖南 长沙 410006

肿瘤恶液质(cancer cachexia, CC)是各种晚期恶性肿瘤的常见并发症，常伴有消瘦、食欲减退、饱胀感、恶心呕吐、癌因性疲乏、疾病相关心理负担、贫血、低蛋白血症、水肿等临床表现，被定义为一种以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪丢失，常规营养支持不能完全逆转，最终可导致进行性功能损伤的多因素综合征[1]。 目前，公认的指南将CC 分为3 期[2]：（1）恶液质前期。 表现为厌食和代谢改变，6 个月内无意识体质量减轻≤5%。 （2）恶液质期。 表现为6 个月内无意识体质量减轻>5%（排除单纯饥饿）；或BMI<20 kg/m2（中国人为BMI<18.5 kg/m2），6个月内体质量减轻>2%； 或四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症诊断标准 （男性<7.26 kg/m2； 女性<5.45 kg/m2），同时体质量减轻>2%；常有摄食减少或系统性炎症。 （3）恶液质难治期。 表现为肿瘤持续进展，对治疗无反应；分解代谢活跃，体质量持续减轻无法纠正。 CC 的治疗主要包括营养干预、药物干预、运动指导、心理干预等方法，西医药物干预常用孕激素类似物、阿莫瑞林、糖皮质激素等以减轻相关症状。 现有临床实践经验与研究结果表明，中医药治疗CC 的积极作用已经得到肯定[2]。

曾普华教授，主任医师，博士后、博士研究生导师，国家中医药传承与创新“百千万”人才工程首批青年岐黄学者， 致力于中医药抗肿瘤传承创新研究，制定了肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、食管癌常见肿瘤中西结合诊疗方案[3-9]，目标构建“以人为本、中西并重、防治并举、精准医疗、全程管理、全面康复”之中西医整合肿瘤精准防控体系，提出“癌毒驱动-态靶同调”创新理论[10-12]。 在辨治CC 上，曾普华教授认为癌毒驱动、因癌致虚、损正伤形为核心病机，构建CC 之态靶同调体系，现将相关理论及治法总结如下。

1 CC 病因病机分析

CC 发生于恶性肿瘤自然进程的终末期阶段，因罹患癌病，日久成虚，体质衰弱所致，归属于中医学“虚劳” 范畴。 《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中载：“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。 ”与CC 大骨枯槁、大肉陷下、食欲不振等临床表现相符。《诸病源候论·虚劳候·食治虚损瘦诸方》曰：“夫血气者，所以荣养其身也。 虚损之人，精液萎竭，气血虚弱，不能充盛肌肤，此令羸瘦。”说明虚劳者为气血阴阳亏损，日久不愈，五脏六腑精气衰败而人体不得充养。

“癌毒病机”理论是现代中医肿瘤学病机理论中的主流，即癌毒是引起恶性肿瘤发生的特异致病因子，具有隐匿、顽固、猛烈、流窜、损正等特点。癌毒耗伤人体正气，损害脏腑功能，阻滞气血津液生成与代谢而成痰、成瘀，痰、瘀、毒互结形成肿块[13]。 曾普华教授认为，癌毒驱动、因癌致虚、损正伤形为CC 核心病机。 癌毒驱动，即癌毒驱使肿瘤发生[10-11]。 因癌毒猛烈且具有损正性，可耗损正气、窃夺精血，导致脾、肾等脏腑功能失调，气血津液亏虚，阴阳失衡，使机体呈现消瘦、疲劳、乏力等“虚劳”之候。 《素问·六微旨大论篇》云：“亢则害，承乃制。”CC 初期，即恶液质前期，癌毒亢盛，人体正损气耗，后天脾胃运化功能损伤，出现厌食、消化不良等表现，此时患者形体消瘦不甚明显。随着后天脾胃功能的进一步损伤，水谷精微摄入不足，气血无生化之源；病久及肾，先天肾精不能化气，气的温煦、推动减弱；精血同源，精耗则血亏，气血两虚，气属阳，血属阴，气虚日久阳渐衰，血虚日久阴不足，出现肌肉、脂肪消耗，代谢紊乱，贫血等，表现为形体进行性消瘦、疲乏、皮肤黏膜苍白等，发展为恶液质期。 若症状进一步加重，脏腑精气虚损，最终阴阳俱衰、元气亏损、脏腑功能衰败，出现极度消瘦、极度乏力、呼吸困难等脏器衰竭表现，发展为恶液质难治期。

在病理上，CC 的发病机制多样。目前，普遍认为CC 发生是由于肿瘤微环境中的炎症因子过表达致蛋白质、脂肪消耗，肿瘤的有氧糖酵解的低效供能模式致能量消耗增加，以及炎症因子引起摄食调节中枢功能受损致能量摄入不足等方面引起[14-15]。 曾普华教授认为有氧糖酵解低效率高消耗的代谢模式为癌毒过亢窃夺精血以自养的表现；炎症因子介导机体脂肪及肌肉组织的消耗为癌毒损正、精形不足的体现；炎症因子引起的中枢性厌食为癌毒损伤脾胃，运化失司致气血生化乏源，进而发为本病。

2 CC 态靶辨治之辨态

仝小林院士提出的“态靶医学”理论[16-17]是现代中医临床辨治新方略。 “态”指机体的态势、状态、动态，常人阴平阳秘呈现出稳态，患者的稳态被不同病理因素打破，呈现出各种偏态。“靶”指中药所作用的靶点，包括病靶、标靶、症靶等。 治疗上，“态靶医学”强调宏观调态、微观打靶、态靶结合，以探索具有针对性的靶方靶药。

曾普华教授提出“癌毒驱动-态靶同调”的肿瘤辨证体系，在辨证CC 时，认为CC 以虚态为主。恶性肿瘤态随期转，CC 发生时因癌毒耗伤机体，正气衰弱，机体整体呈现出显著脏腑功能虚损、气血阴阳亏虚的状态。其中，脏腑功能虚损以脾、肾为主，病进则多脏受累。 脾为后天之本、气血生化之源，主运化水谷；肾为先天之本，藏精，主生长发育、主气化。 《景岳全书·杂证谟·积聚》载：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。 盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之。 ”说明先天不足或后天失养导致人体正气亏虚， 易生积聚之病。脾的运化功能和肾的气化功能维持着机体能量代谢的有序进行，若脾失健运、肾失气化，则水谷精微难以化生气血，五脏六腑、四肢百骸便得不到滋养。 根据病机变化，恶液质前期以脾胃气虚态为主；恶液质期肾精亏损，气血阴阳渐耗，在前期基础上兼见肾虚态、血虚态、阳虚态、阴虚态；发展为恶液质难治期时呈现气血阴阳俱虚、脏腑精气衰微之态。

具体临床表现如下：（1）脾虚态：面色萎黄、纳呆腹胀、神疲乏力、食少懒言、便溏肢倦、脘腹痞闷、浮肿或消瘦，舌淡或有齿痕，苔腻或滑，脉濡或缓或细弱等。 （2）肾虚态：腰膝酸软、耳鸣目眩、足痿无力、腰以下肿、动作迟缓、发落齿摇、健忘耳聋、夜尿频繁、性欲减退，脉沉、细或迟等。 （3）气虚态：呼吸气短或喘促、头晕目眩、自汗、少气懒言，动则诸症加剧，舌质淡嫩，脉虚、弱无力等。 （4）血虚态：头晕目眩、面色无华、口唇色淡、爪甲苍白、朝凉暮热、肌肤甲错，舌淡，脉细等。 （5）阳虚态：形寒肢冷、口淡不渴或喜热饮、自汗畏风，饮食无味，小便清长或尿少浮肿，大便溏薄，阳痿，面色白光白，舌淡白或胖嫩，苔白或白滑，脉沉迟无力等。 （6）阴虚态：形体消瘦、口渴咽干、两颧潮红、五心烦热、心悸怔忡、骨蒸潮热、困倦盗汗，小便短少、大便干结，舌红少津，苔少，脉细数等。

3 CC 态靶辨治之识靶

“辨态”体现了态靶医学理论模式的中医宏观表征，“识靶”则体现了其西医微观表征。 通过对机体阴阳失衡时所表现出的疾病、临床指标、症状进行定量，以提高治疗的靶向性[16]。针对疾病层面[18-19]分析，恶性肿瘤即为病靶，癌毒是恶性肿瘤的核心病机，癌毒的兼夹性与损正性等，主导了恶性肿瘤肿块的类型、特点。 如癌毒夹瘀则肿块坚硬、刺痛等；癌毒夹热则肿块灼热、易出血等；癌毒夹痰饮则肿块生长缓慢、质地偏软，或并发胸腹腔积液、肢体水肿等，最后癌毒损正导致身体消瘦、疲劳乏力等。 因此，癌毒是恶性肿瘤的核心病靶。 针对临床指标层面分析，曾普华教授研究[20-21]发现，肿瘤炎性微环境中肿瘤细胞及相关免疫细胞所分泌的炎性细胞因子等，其介导CC 发生脂肪组织、骨骼肌组织丢失及中枢性厌食的过程，与CC 癌毒驱动、因癌致虚、损正伤形的病机观“不谋而合”。 因此，曾普华教授认为在CC 发生的过程中， 升高的炎性细胞因子如白细胞介素6（inter leukin-6, IL-6）、白细胞介素8（interleukin-8, IL-8）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α)、γ干扰素（interferon γ, IFN－γ）等，营养缺乏导致白蛋白偏低、贫血等可作为CC 的标靶。 针对症状层面分析，将CC 常伴随的消瘦、纳差、腹胀、呕吐等严重影响患者生活质量的不适症状定为症靶。

4 CC 态靶辨治之调态打靶

曾普华教授在临床治疗CC，紧扣癌毒驱动、因癌致虚、损正伤形的核心病机，强调态靶结合，从宏观调正虚之态势，微观打癌毒之病靶，以扶正培本为主要治则，同时视病情运用抗癌解毒、化瘀散结等法以泻实祛滞，邪气衰则正气渐复。曾普华教授认为顾护脾胃的理念要贯穿治疗的始终，以恢复脾胃功能为首要。 “四季脾旺不受邪”（《金匮要略·脏脏经络先后病脉证第一》）。 若癌毒损正，脾胃内伤，脾主四肢肌肉，脾虚则肌肉失养，形消肉脱等；脾失健运，中焦气机郁遏，则见腹胀纳差等。如《素问·太阴阳明论篇》言：“脾脏者，常著胃土之精也，土者生万物而法天地。”《兰室秘藏·眼耳鼻门·目疾门》载：“夫五脏六腑之精气，皆禀受于脾土。 ”均说明脾胃是人体营养的化生之源。脾与胃相表里。《医宗金鉴·卷二十六》云：“盖人之一生，以胃气为本，胃气旺则五脏受荫，胃气伤则百病丛生。 ”因此，当补养脾胃，调畅腑气，确保气血生化有源。在恶液质前期强调固后天脾胃，以滋阴益胃、理气健脾，复脾胃运化功能，化癌解毒并重；恶液质期补后天同时培先天，健脾益气、补肾挽精，适时采用养血、温阳、滋阴等治法，并结合患者身体状况酌情兼施化癌解毒法；恶液质难治期要多脏调治，脏腑气血阴阳同调，切忌攻毒损正。

遣方用药上，曾普华教授选用四君子汤为核心靶方以健脾益胃，并在四君子汤的基础上加减化裁，自拟扶正消积方治疗CC。 全方组成：白术15 g，茯苓30 g，白参10 g，黄芪30 g，山药30 g，女贞子15 g，枸杞子15 g，当归10 g，淫羊霍10 g，法半夏10 g，鸡内金15 g，大枣10 g，重楼10 g，半枝莲30 g，石见穿30 g，醋莪术10 g，土鳖虫6 g，壁虎10 g。 全方围绕癌毒驱动、损正伤形的病机观，态靶同调。 方中茯苓、白术、白参、黄芪即取“四君子”之意，扶正固本、益气健脾；山药健脾益肾；鸡内金健胃消食；枸杞子、女贞子滋养肝肾；淫羊霍温肾助阳；壁虎、土鳖虫攻毒散结；醋莪术、石见穿化瘀活血；半枝莲、重楼清热解毒、清泻毒邪。 诸药合用，共奏补益药调虚态以扶正培本，祛邪药打癌毒病靶以抗癌解毒之功。扶正消积方在增加CC 患者体质量，缓解食少、纳呆、腹胀、神疲乏力等临床症状，提高CC 患者生活质量，调节全身炎症状态，改善营养状态等方面作用较持久，且安全性好[22]，在临床长期实践中收获良好疗效。

针对虚态的不同偏向灵活用药，偏肾虚酌加熟地黄、山茱萸、黄精等，或合左归丸、右归丸、肾气丸等补肾培元；偏气虚酌加黄芪至50 g，或合参苓白术散、补中益气汤、资生丸、保元汤等健脾益气；偏血虚酌加当归、鸡血藤、阿胶、鹿茸片等，或合用当归补血汤、八珍汤、归脾汤、十全大补汤等补血养血；偏阴虚改白参为西洋参，酌加生地黄、麦冬、百合等，或合沙参麦冬汤、生脉散、增液汤、百合固金汤、益胃汤等养阴生津；偏阳虚酌加附片、干姜、桂枝、补骨脂等；或合附子理中丸、人参养荣汤、黄芪建中汤等补火助阳。 针对症靶，纳差酌加山楂、麦芽、谷芽、六神曲等健脾开胃；呕吐酌加旋复花、代赭石、姜竹茹、砂仁等降逆止呕；腹胀酌加木香、陈皮、枳壳、厚朴等理气除胀。针对标靶，曾普华教授团队经过临床研究[22]发现扶正消积方能降低IL-6、C 反应蛋白（C-reaction protein, CRP）等血清炎性因子，升高白蛋白；其他研究[23-25]发现薯蓣丸、参苓白术散、沙参麦冬汤等能降低血清肿瘤坏死因子-α、IL-6，升高白蛋白等，均可酌情作为针对标靶的靶方。

5 病案举隅

患者李某，女，75 岁，2022 年7 月25 日于湖南省中医药研究院附属医院初诊。 主诉：反复胸闷、气促伴发现左肺肿物1 月余。 患者于2022 年6 月12日因反复胸闷、气促加重就诊于外院，CT 示：左肺上叶肿块灶（66 mm×61 mm），纵隔内及左侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，右侧胸腔少量积液，左侧胸腔中量积液。外院考虑肺癌可能性大。初入我院完善实验室检查：肝功能：总蛋白60.20 g/L，白蛋白31.93 g/L（参考值：总蛋白64～83 g/L，白蛋白34～48 g/L）；血常规：白细胞2.11×109/L（参考值4.00～10.00×109/L）。影像学检查：全身增强CT 示左肺上叶占位较前增大（76 mm×54 mm），未见胸腔外转移。余大致正常。为明确诊断于2022 年7 月27 日完善肺肿块穿刺活检，病理报告：（后纵隔淋巴结穿刺组织）HE 结合免疫组化表达考虑B 细胞非霍奇金淋巴瘤。 免疫组织化学染色结果：CD19（弥漫+），CD79a（弥漫+），CD20（弥漫+），Bcl-2（弥漫+），PAX-5（弥漫+），CD5（少数+），CD3（散在+），CD21（FDC 网破坏），CD5（散在+），CK（AE1/AE3）（-），CD34（血管+），CD23（FDC 网破坏），Ki-67（30%+），P53（野生型），Bcl-6（散在+），CyclinD1（散在+），CD10（散在+），MUM-1（散在+）。 原位杂交：EBER（-）。 外院病理会诊（后纵隔淋巴结穿刺组织）非霍奇金B 细胞淋巴瘤，结合免疫组化考虑边缘区B细胞淋巴瘤，不能除外大B 细胞淋巴瘤的可能。 免疫组织化学染色结果：TdT（-），Bcl-2（+，90%），c-myc（-），Ki67（+，30%），sOX11（-）。

刻下症见：患者偶咳嗽，少痰，无咯血，咽中有异物感，稍胸闷气促，活动后加重，无胸痛，感口干，无明显口苦，腹胀，乏力纳差，夜寐欠佳，二便尚调，舌质暗，苔薄白，脉细弱。 近6 个月体质量减轻6 kg，现体质量54 kg。查体：左颈前区可扪及一大小约1 cm×1 cm 肿大淋巴结，质韧，与周围组织无粘连。西医诊断：1.非霍奇金边缘区B 细胞淋巴瘤II 期；2.肿瘤恶液质（恶液质期）。中医诊断：恶核（气阴两虚，瘀毒内结证）。 治法：益气养阴、化瘀解毒，内服中药予自拟扶正消积方加减。 处方：茯苓30 g，白术15 g，人参10 g，黄芪30 g，酒女贞子15 g，法半夏10 g，醋莪术15 g，石见穿30 g，重楼10 g，半枝莲30 g，龙葵30 g，炒葶苈子15 g，桑白皮15 g，炒鸡内金10 g，预知子15 g，制壁虎10 g，砂仁6 g，木香10 g，麸炒枳壳6 g，夏枯草10 g，浙贝母15 g，猫爪草30 g，大枣10 g，陈皮15 g。14 服，水煎服，1 天1 服，分早晚2 次温服。同时配合利妥昔单抗（德国罗氏诊断公司生产，国药准字S20170002）375 mg/m2，每21 天进行1 次靶向抗肿瘤治疗。

2022 年9 月2 日二诊：患者诉服前方后咳嗽咳痰、胸闷气促好转，腹胀、纳差、乏力、口干减轻，体质量未继续下降，偶盗汗，稍腹胀，纳欠佳，夜寐尚可，二便调。舌淡红，苔薄白，脉细。复查肝功能：总蛋白68.10 g/L，白蛋白39.31 g/L；血常规：白细胞2.91×109/L。CT 示左上纵隔占位较前缩小。 守前方去炒葶苈子、桑白皮泻肺平喘之品，加鸡血藤30 g，当归15 g补养气血，浮小麦20 g 益气固表敛汗，炒麦芽30 g增强健脾开胃之功。 10 服，服法同前。

后患者每月复诊行周期中西医结合治疗，守前方加减续服至今1年3 个月余，一般情况尚可，体质量增加至58 kg 左右后保持稳定。

按：曾普华教授察该肿瘤患者以纳差、乏力、消瘦为主要不适，6 个月内无意识体质量减轻＞5%，为恶液质期，以虚态为本。 纳差、腹胀等均为脾胃亏虚之象，予自拟扶正消积方加减为调态之靶方。识病靶方面，患者初诊时肿块仍在增长，判断核心病靶癌毒活跃。患者脾胃亏虚，正气不足，气机不畅，气血津液停滞而成痰、成瘀，痰瘀毒互结形成肿块，聚集于肺，肺失宣降，故咳嗽；停于机表皮毛，故局部淋巴结肿大；癌毒损正、耗伤气阴，故口干、乏力。 然患者阴阳亏虚之象不甚明显，体质量在50 kg 以上，二便仍畅，一般情况尚可，故可配合抗癌解毒药物削弱癌毒。 识标靶方面，患者血蛋白、细胞免疫力下降，符合扶正消积方作用之标靶。 识症靶方面，患者因脾失健运、胃纳不正而纳差，当以补益脾胃，增强食欲药打靶；因气机升降不利，脾胃气滞而腹胀，当以行气除胀药打靶；因毒、瘀、痰聚结于肺，津液疏布不畅，肺失宣肃、水饮内停而胸腔积液，当以泻肺利水、止咳平喘药打靶；因癌毒耗伤气血而乏力疲劳，当以益气养血药打靶。 态靶同调，逐一攻克，使得脾胃功能恢复，癌毒不能酿生，则肌肉渐长，肿块渐消。 故方中予茯苓、白术、人参、黄芪、酒女贞子扶正固本、益气健脾、益气养阴；木香、砂仁、鸡内金、炒麦芽理气和胃；枳壳理气宽胸、下气除胀；炒葶苈子、桑白皮泻肺平喘；鸡血藤、当归、大枣补养气血；法半夏、陈皮、浙贝母化痰散结；预知子理气散结；莪术、制壁虎化瘀攻毒散结；夏枯草、猫爪草、石见穿、重楼、半枝莲、龙葵清热解毒，浮小麦止盗汗。 共奏健脾益肾、益气养血、化癌解毒之功。

6 结语

态靶医学模式的提出，使中医在现代背景下针对西医疾病的选方用药愈加精准化，是中医人守正创新的新成果。 曾普华教授将癌毒理论、脏腑辨证、八纲辨证、态靶医学相结合，提出“癌毒驱动-态靶同调”之肿瘤辨证体系。 在辨治CC 中，以癌毒驱动、因癌致虚、损正伤形为核心病机。 主因肿瘤初成时，癌毒破坏人体阴阳冲和之稳态，津气血精液的生成、代谢因此紊乱，导致气虚、痰凝、血瘀等形成，进一步促进癌毒的亢盛，邪气愈实、正气愈虚而成CC。本病虚实夹杂，“虚”为宏观之虚态，“实”为微观之癌毒病靶。治疗上，从脏腑、八纲分析虚态特点以确定靶方；结合患者身体状况和检查结果，判断癌毒承亢与正气亏耗之间此消彼长的动态关系，以酌情使用抗癌解毒药物。西医临床指标，如炎性细胞因子、白蛋白、血红蛋白等异常标靶，结合现代实验、药理研究加以选择用药；患者不适症状，如纳差、腹胀、消瘦等症靶应明确其病机选择用药。 将宏观调态与微观打靶相结合，扶正培本、泻实祛滞，邪去正复，以求中西融合治疗提高患者生存质量，延长生存期。