代谢相关脂肪性肝病与结直肠腺瘤和早癌的相关性*

李雅欣 胡梦园 李 明 谭诗云

武汉大学人民医院消化内科（430060）

背景：2020年，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。NAFLD 已被证实为结直肠肿瘤的危险因素，MAFLD 与结直肠肿瘤的关系则尚存争议。目的：探讨MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌的相关性。方法：回顾性纳入2021年1月—2021年8月在武汉大学人民医院住院且符合条件的无高级别上皮内瘤变结直肠腺瘤患者274例（腺瘤组），结直肠早癌（高级别上皮内瘤变、黏膜内癌和黏膜下癌）患者21例（早癌组），同期结肠镜检查正常或非腺瘤性息肉患者406例作为对照组。比较3组患者的基线资料和MAFLD患病率；以Logistic回归模型分析MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌的相关性、此相关性是否存在性别差异，以及MAFLD 与结直肠腺瘤临床病理特征的关系。结果：在调整混杂因素（性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、肌酐）后，MAFLD 与结直肠腺瘤（OR=1.83,95%CI:1.04～3.22,P=0.037）和早癌（OR=3.91,95%CI:1.14～13.42,P=0.031）显著相关。根据性别分层分析，仅女性MAFLD 与结直肠腺瘤显著相关（OR=4.04,95%CI:1.56～10.47,P=0.004）。未发现MAFLD 与结直肠腺瘤的部位、大小、数目以及是否为进展期腺瘤相关（P 均>0.05）。结论：MAFLD 是结直肠腺瘤和早癌的独立危险因素。女性MAFLD与结直肠腺瘤密切相关，男性中此相关性不明显。

2020 年，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）正式更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD）[1]，其患病率增长迅速，目前全球患病率可达25%[2]。MAFLD 可进展为肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌，严重影响患者健康和生命质量。尽管在MAFLD 和NAFLD 诊断标准下诊断的患者多有重叠，但两者涵盖的人群并不完全相同[3]。较之NAFLD，MAFLD 更强调代谢障碍在脂肪肝临床结局中的作用，且包括了合并其他慢性肝病的脂肪肝患者，患者更易有合并症和并发症。因此，MAFLD的定义更有利于高疾病进展风险患者的诊治[4]。

结直肠癌是全球第3 大常见癌症和第2 大癌症死亡原因，近年来，其发病率显著上升[5]。大多数结直肠癌系通过“腺瘤-早癌-浸润癌”模式发展而来[6]。早期发现和切除作为癌前病变的结直肠腺瘤以及早癌，是降低结直肠癌发病率和死亡率最有效的策略[7]，因此，研究结直肠腺瘤以及早癌的危险因素具有重要意义。NAFLD 与结直肠肿瘤具有共同的危险因素，已有大量研究证实NAFLD为结直肠肿瘤的危险因素[8-11]，MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌的关系则尚存争议，本研究旨在探讨两者间的相关性。

对象与方法

一、研究对象

回顾性连续纳入2021年1月—2021年8月在武汉大学人民医院消化二科住院、病理确诊为结直肠腺瘤或早癌的患者，另连续纳入同期就诊、结肠镜检查无明显异常或活检病理诊断为炎性、增生性息肉等非腺瘤性息肉的患者作为对照组。排除标准：①消化道以及其他系统恶性肿瘤（除外结直肠早癌）；②结直肠手术史或其他肠道疾病（炎症性肠病、肠结核等）病史；③未能进行完整结肠镜检查或肠道准备不充分（波士顿评分<6分或渥太华评分>7分）；④资料不完整。研究方案经医院伦理委员会审核批准，回顾性研究取得知情同意豁免。

二、研究方法

采集入组研究对象的性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、胆囊疾病史等信息以及实验室、影像学、内镜和病理资料。纳入分析的实验室指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、白蛋白（Alb）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、空腹血糖（FPG）、尿酸(UA)、肌酐（Cr）、肾小球滤过率（GFR）、超敏C 反应蛋白（hsCRP）、血小板计数（PLT）、中性粒细胞和淋巴细胞计数，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。

所有研究对象均完善上腹部B 超或CT 检查。由经验丰富的内镜医师完成规范的结肠镜检查，内镜下发现息肉者记录息肉部位、大小和数目，视息肉情况选择取活检或直接内镜下摘除，组织标本送病理检查。对于多发息肉临床病理特征的描述，采纳直径最大和病理级别最高者的信息，如非同一个息肉，则采纳病理级别高者的信息。

三、诊断标准

1. MAFLD：基于2020 年共识声明[3]，肝活检组织学、影像学（B 超、CT 等）或血生物学标志物提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、2 型糖尿病和代谢功能障碍之一，即可诊断MAFLD。

2. 结直肠肿瘤：结直肠息肉的分型诊断参照WASP（Workgroup serrAted polypS and Polyposis）分类系统[12]，将不存在高级别上皮内瘤变的结直肠腺瘤患者归为腺瘤组，该组中直径≥10 mm 和（或）含≥25%绒毛状组织的腺瘤定义为进展期腺瘤[6]。存在高级别上皮内瘤变的腺瘤患者、限于结直肠黏膜层和黏膜下层的腺癌患者归为结直肠早癌组[13]。

四、统计学分析

应用SPSS 25.0 软件进行数据处理和分析。计量资料符合正态分布者以±s描述，两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布者以M(P25,P75)描述，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和百分率描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；MAFLD 与结直肠腺瘤、早癌之间关系的分析采用Logistic 回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、基线资料

共274例无高级别上皮内瘤变的结直肠腺瘤患者（腺瘤组）、21 例结直肠高级别上皮内瘤变、黏膜内癌或黏膜下癌患者（早癌组）和406例非腺瘤性息肉患者（对照组）纳入研究，3组基线特征见表1。腺瘤组与对照组间性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、胆囊疾病史、TG、HDL-C、GGT、UA、Cr、GFR、hsCRP、PLT 以及MAFLD 患病率差异均有统计学意义（P均<0.05），两组间TC、LDLC、Alb、ALT、AST、FPG、NLR 差异均无统计学意义（P均>0.05）。早癌组BMI 明显高于对照组，男性、有吸烟史、饮酒史、糖尿病史者和MAFLD 患者比例也更高，Cr、NLR高于对照组，HDL-C、GFR低于对照组，差异均有统计学意义（P均<0.05）。

二、MAFLD 与结直肠腺瘤、早癌关系的Logistic回归分析

MAFLD 与结直肠腺瘤、早癌关系的Logistic 回归分析结果见表2。将表1 中相关变量纳入单因素Logistic 回归，结果显示MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌均相关。利用逐步回归法选取变量纳入多因素Logistic 回归，建立校正不同变量的3 个模型：在校正性别、年龄的模型1中，MAFLD与结直肠腺瘤（OR=1.95, 95%CI: 1.12～3.41,P=0.019）和早癌（OR=4.33,95%CI:1.38～13.59,P=0.012）均相关；在校正性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史的模型2 中，MAFLD 同样增加结直肠腺瘤（OR=1.83,95%CI: 1.04～3.22,P=0.036）和早癌（OR=4.38, 95%CI:1.32～14.57,P=0.016）发生风险；在校正性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、Cr的模型3 中，MAFLD 仍为结直肠腺瘤（OR=1.83,95%CI:1.04～3.22,P=0.037）和早癌（OR=3.91,95%CI:1.14～13.42,P=0.031）的独立危险因素。上述结果表明，MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌之间的关联在调整潜在混杂因素后仍然存在，结果稳定。

表2 MAFLD与结直肠腺瘤、早癌关系的Logistic回归分析

三、不同性别患者MAFLD 与结直肠腺瘤关系的Logistic回归分析

应用Logistic回归进一步分析MAFLD与结直肠肿瘤的关系是否存在性别差异，因结直肠早癌组根据性别分组后MAFLD 病例数过少，故未纳入统计分析。纳入分析的研究对象中男性334例，女性346例，结果显示在校正不同混杂因素的3 个模型中，女性组MAFLD 均与结直肠腺瘤独立相关，与非MAFLD 患者相比，MAFLD 患者腺瘤发生风险显著升高（P均<0.05）；而在男性组中，MAFLD 与结直肠腺瘤之间无相关性（P均>0.05；表3）。

表3 不同性别患者MAFLD与结直肠腺瘤关系的Logistic回归分析

四、MAFLD与结直肠腺瘤临床病理特征关系的Logistic回归分析

经校正性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、Cr 七个混杂因素后，多因素Logistic 回归分析未发现MAFLD 与结直肠腺瘤的部位、大小、数目以及是否为进展期腺瘤相关（P均>0.05；表4）。

表4 MAFLD与结直肠腺瘤临床病理特征关系的多因素Logistic回归分析n(%)

讨论

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，随着社会经济的发展和居民饮食结构的改变，其发病率和死亡率逐年升高，因此探讨作为结直肠癌前病变的结直肠腺瘤以及早癌发病的危险因素，对于预防结直肠癌意义重大。本研究发现MAFLD 是结直肠腺瘤和早癌的独立危险因素，并进一步表明MAFLD 仅在女性中与结直肠腺瘤相关，且未发现MAFLD 与结直肠腺瘤临床病理特征之间存在相关性。

一项关于NAFLD 与结直肠肿瘤关系的meta分析指出，NAFLD 与结直肠腺瘤（OR=1.28）和癌（OR=1.61）相关[11]。本研究单因素Logistic 回归分析显示，MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌之间均存在相关性，较之结直肠腺瘤，此种相关性在结直肠早癌中更强（OR:1.92对4.39），在3个调整不同混杂因素的多因素Logistic 回归模型中，MAFLD 亦均为结直肠腺瘤和早癌的独立危险因素。另有多项研究证实了MAFLD 与结直肠腺瘤和腺癌之间的相关性[14-16]。NAFLD 更名为MAFLD 后，Fukunaga 等[14]通过与NAFLD 进行比较，探讨了MAFLD 定义对结直肠腺瘤患病率的影响，研究纳入124 名行结肠镜检查的健康体检者，发现MAFLD 尤其是非肥胖MAFLD 与结直肠腺瘤的发生相关（OR=3.351,95%CI:1.589～7.262,P≤0.001）。Lee 等[15]在韩国开展的全国性队列研究评价了NAFLD和MAFLD与结直肠癌风险的相关性，发现脂肪肝患者的结直肠癌发生风险显著高于非脂肪肝患者，这一风险在MAFLD 患者中较NAFLD 患者进一步升高（OR: 1.32 对1.16）。Liu等[16]基于英国生物样本库数据的研究同样发现，与非MAFLD 相比，MAFLD 显著增加结直肠癌发生风险（HR=1.14,95%CI:1.06～1.23)。MAFLD 患者发生结直肠肿瘤的风险高于NAFLD患者，可能与两者的诊断标准和临床特征不同有关，有更多的MAFLD患者伴有合并症、进展期肝纤维化、酗酒等因素，这些因素均与结直肠肿瘤相关[4,15]。

作为一种代谢性疾病，MAFLD在不同性别人群中与结直肠肿瘤的关系可能并不一致，国内外关于这一问题的研究尚少。为此，本研究进一步分析了两者间的相关性是否存在性别差异，结果显示在校正混杂因素（年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压病史、Cr）后，MAFLD 在女性中是结直肠腺瘤的独立危险因素，在男性中则与结直肠腺瘤发生风险无关。Seo 等[17]的研究也仅在女性中发现NAFLD 和MAFLD是结直肠腺瘤的危险因素，与本研究结果一致。然而，2020 年一项meta 分析显示，NAFLD 与男性结直肠息肉发生风险显著相关（OR=1.47, 95%CI: 1.29～1.67），在女性中则未发现此相关性（OR=0.88, 95%CI: 0.60～1.29）[18]。研究结果的差异可能与纳入人群的基线特征不同有关。另一可能的解释是，本研究以更关注代谢障碍因素的MAFLD诊断标准纳入研究对象，女性绝经前由于雌激素或孕激素的保护作用，脂肪肝发生风险低于男性，而绝经后女性出现代谢功能障碍的可能性增加[19]。本研究虽未评估女性绝经状态，但结直肠腺瘤组平均年龄为57.2岁，支持这一解释。性别对MAFLD与结直肠肿瘤关系的影响，未来需要在不同人群中进一步研究确认。

国内外关于MAFLD 与结直肠腺瘤临床病理特征关系的研究结果不一。本研究表明，经校正相关混杂因素后，MAFLD与腺瘤部位、大小、数目以及是否为进展期腺瘤均无关。Ze 等[20]评估了无创指标脂肪肝指数（fatty liver index, FLI）与结直肠腺瘤的关系，结果显示FLI≥30 组较FLI<30 组有更多的进展期腺瘤。Chen 等[21]的回顾性横断面研究则发现NAFLD 与非NAFLD 患者在腺瘤部位、大小、数目方面存在显著差异。研究结果不一致可能与不同研究纳入的人群、样本量以及脂肪肝诊断方法不同有关，未来需要更多研究证实MAFLD 与结直肠腺瘤临床病理特征之间的联系。

目前，MAFLD与结直肠肿瘤之间关联性的具体机制尚未完全阐明，可能涉及以下3个方面：①胰岛素抵抗：MAFLD 患者存在代谢障碍，胰岛素抵抗是MAFLD发生的关键因素之一，并可通过高胰岛素血症促进结直肠肿瘤发生[22-23]。②脂肪细胞因子与慢性炎症反应：肝脏中有大量脂肪细胞因子，包括脂联素、瘦素等，通过调节肝脏炎症反应参与MAFLD 的发生[24]。MAFLD 患者脂联素表达降低，脂联素可抑制肿瘤细胞增殖，低脂联素则可促进炎症和肿瘤发生[25]。此外，MAFLD患者肝脏游离脂肪酸增加，导致氧化应激反应和炎症细胞因子释放，进而引发全身慢性炎症反应，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖和血管生成[26]。③肠道菌群紊乱和肠-肝轴：肝脏因肠-肝轴的存在而与肠道密切相关，肠道菌群紊乱可致肠黏膜通透性增加，细菌代谢产物易位，参与诱发MAFLD[27]；同时细胞表面Toll 样受体通过识别肠道微生物相关分子模式（MAMPs）激活细胞内信号级联反应，促进肿瘤相关信号转导，保护癌前细胞免于凋亡[28]。肠道微生态可能是联系MAFLD 与结直肠肿瘤的重要机制之一。

本研究的局限性主要表现在以下3 个方面：①本研究为横断面研究，无法判断MAFLD 与结直肠腺瘤和早癌之间的因果关系，需要前瞻性研究证据支持。②研究纳入的结直肠早癌病例数较少，可能影响结直肠癌危险因素的发现，未来需开展大样本量的研究。③研究对象源自住院患者，可能存在入院偏倚，未来需要在普通人群中开展相关研究。

综上所述，MAFLD是结直肠腺瘤和早癌的独立危险因素，与早癌的相关性更强；女性MAFLD 与结直肠腺瘤密切相关，男性中此相关性不明显。因此建议MAFLD 患者，特别是高龄女性患者定期行结肠镜筛查，以降低结直肠癌发病率和死亡率。