知柏地黄汤加减治疗阴虚火旺型女童特发性中枢性性早熟的效果观察

周旦军,王少伟,孔元梅

(诸暨市中心医院·浙江 诸暨 311800)(浙江大学附属第一医院·浙江 杭州 310000)

特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)是真性性早熟中最常见的一种,约占女童性早熟的80%以上,女童在8岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现,还会促使骨骼提前融合,致患儿成年后身材矮小[1-2]。ICPP的西医治疗以提高下丘脑对性激素的负反馈敏感性,从而减少促性腺激素释放激素及抑制骨骼提前成熟为主,但本病的发病因素尚未完全明确,疗效差异大、不良反应多,且长期使用激素药物,易引起药物性肥胖[3-4]。近年来,中医药因其自身的特色和优势,在ICPP治疗领域越来越受到重视[5]。中医辨证治疗性早熟患儿,其中以阴虚火旺型最为常见[6],中医治疗治以滋阴泻火为主。知柏地黄汤出自《医宗金鉴》,是滋阴补肾、清热泻火的名方。笔者在西药治疗基础上内服知柏地黄汤加减治疗阴虚火旺型ICPP女童,观察临床疗效及其对性激素水平、第二性征出现及骨骼增长的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 该临床观察经本院伦理委员会审核批准。选择2019年7月—2021年7月就诊于本院符合纳入标准的96例阴虚火旺型ICPP女童患儿作为观察对象,按随机数字表法分为对照组和观察组各48例。对照组患儿年龄3～8 岁,平均(6.58±1.02)岁;骨龄4～10岁,平均(7.56±1.24)岁;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患儿数分别为30 例、15 例、3 例;病程2～21 个月,平均(12.15±4.56)月。观察组患儿年龄3.5～8 岁,平均(6.47±0.98)岁;骨龄4.5～10 岁,平均(7.70±1.13)岁;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患儿数分别为29 例、16 例、3 例;病程3～20 个月,平均(12.34±4.67)月。两组患儿一般资料无统计学差异(P>0.05),均衡可比。

1.2 纳入标准 1)年龄≤8岁女童,符合“中枢性(真性)性早熟诊治指南”[7]中相关诊断标准;2)符合“中医儿科临床诊疗指南·性早熟(修订)”中阴虚火旺型分型标准[8];3)患儿监护人均知情同意。

1.3 排除标准 1)合并佝偻病、软骨症、癫痫、先天性脑发育不全、矮小症等疾病的患儿;2)单纯乳房发育、单纯早初潮、单纯阴毛早现等女童;3)甲状腺功能减退导致的真性性早熟患儿;4)因肾上腺疾病、肿瘤及外源性摄入含性激素类药物等原因所引发的假性性早熟的患儿;5)近4 周内使用过激素类药物的患儿;6)伴心理及情感障碍的患儿;7)合并有严重肺、心、肾等功能障碍及颅内或其他内分泌疾病的患儿;8)对本观察用药及其成分过敏的患儿;9)临床资料不全的患儿;10)依从性差的患儿。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：给予注射用醋酸曲普瑞林(益普生法国生物技术公司,生产批号：J20190621,规格3.75 mg/支),按体质量50 μg/(kg·次)(单次剂量最大≤3.75 mg),皮下注射,每4周1次,并定期检测患儿身高、性发育、性激素水平等,按生长速率及性征发育情况调整用药剂量,日常生活中尽量避免食用其他激素类药物、食物,积极增强体质和控制体质量。观察组：在对照组的基础上给予知柏地黄汤加减治疗。汤方组成：生地黄、龟甲(先煎)各12 g,知母、黄柏、山药、女贞子、牡丹皮、白芍、当归各9 g,郁金、夏枯草、泽泻各6 g,随症加减,6岁以上女童日1剂,6岁以下女童日1/2剂,水煎煮两遍,煎得药液200 mL左右,早晚温服。两组患儿均连续治疗12个月。

2.2 疗效标准 根据参考文献[9]中“性早熟中医诊疗方案(试行)”疗效标准对两组ICPP女童的疗效进行判定。

2.3 观察指标 1)治疗前后两组患儿性激素水平：治疗前后分别抽取两组患儿空腹静脉血5 mL,离心分离后取上层血清,RIA检测黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)水平。2)治疗前后两组患儿第二性征相关指标：治疗前后分别用超声诊断仪检测两组患儿乳腺大小、子宫体积、卵巢容积(取左右卵巢容积的平均值)及卵泡最大直径。3)不良反应。

2.4 统计学方法 通过SPSS22.0统计学软件处理数据,α=0.05为检验水准。

3 结果

3.1 两组ICPP女童临床疗效比较 见表1。

表1 两组ICPP女童临床疗效比较[例(%)]

3.2 治疗前后两组ICPP女童性激素水平比较 见表2。

表2 治疗前后两组ICPP女童性激素水平比较

3.3 治疗前后两组ICPP女童第二性征相关指标比较 见表3。

表3 治疗前后两组ICPP女童第二性征相关指标比较

3.4 两组ICPP女童治疗期间不良反应比较 对照组女童发生多汗2 例、头痛3 例、恶心2 例、体重增加1 例,不良反应率16.7%;观察组女童发生多汗2 例、恶心2 例,抑郁1 例,不良反应率10.4%;组间差异不显著(P>0.05)。

4 讨论

特发性性早熟是一种常见的儿科生殖内分泌疾病,是指由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动,女童8岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现,但没有发现其他原发性病变。醋酸曲普瑞林是临床治疗ICPP的常用药,可有效调节垂体-性腺轴功能,减少性激素的释放,抑制或延缓性早熟[10];但长期使用可引起骨质丢失,不利于患儿骨骼的正常发育。中医学认为ICPP的发生主要与肝肾及冲任二脉的功能失调有关。《医宗金鉴·调经门》载：“先天天癸始父母,后天精血水谷生,女子二七天癸至,任通冲盛月事行”,性早熟的主要表现之一即为月经先期,中医学认为其与肾阴虚相火妄动、肝郁化火、脾虚痰凝、冲任损伤有关,阴阳失去相对的平衡,则天癸早至。小儿“稚阴未长”,“肝常有余”“脾常不足,肾常虚”,《景岳全书》言：“肾为阴中之阴,肾主闭藏,肝为阴中之阳,肝主疏泄,二脏俱有相火……”。ICPP患儿或因禀受于父母的阴精先天不足,存在遗传缺陷,或因家庭环境及外界视听影响,或因后天盲目进补,亦或服用药物等情况,阴阳失衡,肾阴未长,阴血无以制火而易妄动,阴虚火旺,虚火内扰,相火妄动,天癸早至,气结于胸致乳房胀痛,从而引发性早熟[11-14]。正如《沈氏女科辑要笺正》言：“二七经行,七七经止,言其常也,然禀赋不足,行止皆无一定之候”。笔者文中以阴虚火旺型ICPP女童为观察对象,阴虚火旺型为ICPP的临床常见证型,并常伴有肝郁化火、或痰湿壅滞等兼证[8,15-17]。基于以上对此类患儿病因病机的分析,中医治疗上笔者认为当滋肾柔肝、清降相火同时兼以凉血、疏肝、化痰、散结,故笔者选用在滋阴降火经典方—知柏地黄汤加减,用于阴虚火旺型ICPP女童的治疗。去原方性温之山茱萸,加龟甲、女贞子、白芍、当归、郁金、夏枯草。方中知母、黄柏味苦性寒,归肺、肾经,有滋阴泻火、退虚热之功效;生地黄性味甘、苦,性寒,归心肝肾经,有清热凉血、养阴生津之功效;女贞子味甘、苦,性凉,归肝肾经,善滋补肝肾之阴,还有清虚热的功效;咸寒之龟甲入肝、肾经,善滋阴潜阳,又可益肾强骨;山药味甘,性平,归脾、肺、肾经,可益气养阴、补益脾肾;牡丹皮善清热凉血,又能活血,使血热清而不妄行;白芍味苦性寒,主归肝、胆经,有疏肝、清热、养血敛阴之功效;当归滋阴养血、活血调经;郁金味辛、苦,性寒,入肝、胆、心、肺经,其芳香宣达,有行气解郁、疏肝散结之功效;夏枯草善行肝气、开肝郁、清肝火,为治疗肝火上炎之要药;茯苓、泽泻健脾利湿,以助脾运化,泽泻还可化浊祛痰。

从文中观察结果可以看出,治疗后,对照组与观察组ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平较治疗前均有不同程度的降低(均P<0.05),组间比较观察组ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平显著低于对照组治疗后(均P<0.05);治疗后,两组ICPP女童的子宫体积、卵巢体积、乳腺大小、卵泡最大直径较治疗前均显著缩小(均P<0.05),组间比较观察组此4 项指标均小于对照组(均P<0.05);观察组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)。结果提示,对于阴虚火旺型ICPP女童在西药曲普瑞林治疗的基础上联合知柏地黄汤加减内服可更有效地降低ICPP女童的性激素水平,延缓第二性征过早出现,提高临床疗效及用药安全性。

综上所述,在西药治疗基础上联合知柏地黄汤加减治疗阴虚火旺型ICPP女童,可显著提高临床疗效,更有效地降低患儿性激素水平、抑制第二性征过早出现,值得临床推广借鉴。