“心衰Ⅰ号”辅助治疗急性心肌梗死后心力衰竭30例临床研究

王令谆 何安霞 李 婕 徐 天 韩 捷 湛武逸 陈建东

（1.南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029；2.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210023）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心血管系统疾病中最凶险的疾病，具有很高的死亡率。急性心肌梗死后心力衰竭的发生率呈上升趋势，ST段抬高型心肌梗死患者在心肌梗死后7 d内心力衰竭的发生率为19.3%。心脏重构是急性心肌梗死后心力衰竭发生的基本病理过程，主要包括心肌纤维化、心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞表型改变等[1]。如果早期发现并使用药物干预，对于改善心肌梗死的预后至关重要。在治疗方面，现代医学主要使用“金三角”方案或新四联疗法（β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、盐皮质受体激素拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）等进行干预，但是受到患者血压及心率的影响，该类药物不能完全被使用并充分发挥作用[2]。近年来，中医药治疗心力衰竭取得确切疗效[3]，但对于中医药改善AMI后心室重构机制的研究不多。“心衰Ⅰ号”为南京中医药大学附属医院李七一教授治疗心力衰竭的经验方（国家发明专利ZL201510406802.7），基础研究证实其能通过降低心力衰竭模型大鼠肿瘤坏死因子（TNF）-α、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、转化生长因子（TGF）-β1的表达，改善心肌纤维化[4-5]，临床研究发现其能改善AMI合并心力衰竭患者的各项临床表现、心脏超声指标、血可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）表达结果，考虑其作用机制可能与其可改善心肌及微循环灌注、调节心肌形变能力、减轻心肌纤维化有关[6-7]，但确切的作用机制仍不明确。本研究观察了在抗血小板、调脂、降压、降糖等常规治疗基础上加用中药汤剂“心衰Ⅰ号”对急性心肌梗死后心力衰竭气阴两虚、痰瘀痹阻证患者中医证候积分、心脏超声指标以及血清微小核糖核酸（miR）-133a、TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）水平的影响，进一步探讨其治疗机制，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2021年6月至2023年2月南京中医药大学附属医院心内科病房收治的急性心肌梗死后心力衰竭患者60例，采用区组分组方法随机分为治疗组与对照组，每组30例。2组患者性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究经南京中医药大学附属医院伦理委员会批准（2021NL-073-02）。

表1 治疗组与对照组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 急性心肌梗死诊断参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]中的诊断标准，心力衰竭诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]中的诊断标准。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]79以及《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[11]拟定急性心肌梗死后心力衰竭患者气阴两虚、痰瘀痹阻证中医辨证标准。主症：气短，乏力，心悸；次症：口渴，汗出，手足心热，口唇紫暗；兼症：咳嗽，腹胀，肢肿，小便不利；舌脉：舌质暗红或紫暗，或有瘀斑、瘀点，或舌下脉络迂曲青紫，舌体瘦，少苔，或无苔，或剥，或有裂纹，或舌苔润滑或腻，脉细数无力或结代或滑。具备2项主症，2项次症，1项兼证，结合舌脉，即可辨证。

1.3 纳入标准 符合急性心肌梗死、心力衰竭西医诊断标准和气阴两虚、痰瘀痹阻证中医辨证标准；年龄18～80岁；心功能Ⅱ～Ⅲ级（Killip分级），左室射血分数（Simpson法）＜50%；自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准 有严重的心脏瓣膜病、心肌炎的患者；恶性肿瘤、结缔组织病、风湿免疫病、血液病患者；哮喘、慢性阻塞性肺疾病、严重急慢性感染性疾病患者；严重的肝肾功能不全者；怀孕或哺乳期女性；患有精神疾病，不能控制者；心脏超声图像不清晰者；对本研究药物成分过敏者。

2 治疗方法

2.1 对照组 抗血小板治疗：予阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号：BJ59714，规格：100 mg/片，1片/次，1次/d）联合替格瑞洛片（石药集团欧意药业有限公司，批号：598220401，规格：90 mg/片，1片/次，2次/d）或硫酸氢氯吡格雷片（乐普药业股份有限公司，批号：B220120A2，规格：75 mg/片，1片/次，1次/d）口服。调脂治疗：予阿托伐他汀钙片（浙江乐普药业股份有限公司，批号：20220621OC，规格：20 mg/片，1片/次，1次/d）口服。心力衰竭治疗药物根据患者心率及血压参考指南使用，合并糖尿病患者可服用降糖药物。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用中药汤剂“心衰Ⅰ号”口服。药物组成：生黄芪30 g、炙黄芪30 g、山萸肉12 g、麦冬15 g、海藻15 g、生蒲黄10 g、路路通30 g、桂枝9 g。中药饮片由南京中医药大学附属医院制剂科统一提供并煎制，每日1剂，分2次温服。

2组疗程均为8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]81拟定。于治疗前后对2组患者进行中医证候评分，将主症（气短、乏力、心悸）按严重程度无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，将次症（口渴、汗出、手足心热、口唇紫暗）和兼症（咳嗽、腹胀、肢肿、小便不利）按严重程度无、轻、中、重分别计0、1、2、3分，舌脉按正常、不正常分别计0、2分。中医证候总分为各单项积分之和。

3.1.2 心脏超声指标 于治疗前后使用彩色多普勒超声诊断仪（荷兰飞利浦，型号：Epic7c，探头型号：S5-1）采集2组患者心尖两腔、三腔、四腔的动态图像，检测并记录2组患者左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVIDd）、左室收缩末期内径（LVIDs）、每搏输出量（SV）、左室短轴缩短率（FS）、左室射血分数（LVEF）。3.1.3 实验室指标 于治疗前后抽取2组患者晨起空腹静脉血5 mL，常规离心取血清，使用实时荧光定量聚合酶链式反应（PCR）分析仪（ABI，Cobas Taqman48）检测血清miR-133a表达（Ct值），使用酶联免疫检测分析仪（赛默飞，Multiskan FC）检测血清TGF-β1、CTGF水平。

3.1.4 不良反应发生情况 于治疗前后检测2组患者血常规、尿常规、粪常规以及肝肾功能，治疗期间观察2组患者有无出现严重的皮肤黏膜淤青、黑便、肌痛、恶心呕吐等不良反应。

3.2 中医证候疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]83以及《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[11]中相关标准拟定中医证候疗效判定标准。治愈：中医证候总分较治疗前减少≥90%；显效：中医证候总分较治疗前减少≥70%、＜90%；有效：中医证候总分较治疗前减少≥30%、＜70%；无效：中医证候总分较治疗前减少＜30%。总有效率（%）=[（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用独立样本的非参数检验，组内比较采用相关样本的非参数检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前2组患者各项中医证候积分及总分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者各单项积分及总分均明显低于本组治疗前（P＜0.01）；2组患者各单项积分和总分治疗前后差值比较差异均有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01），治疗组患者中医证候改善情况明显优于对照组。详见表2。

表2 治疗组与对照组患者治疗前后中医证候积分比较（） 单位：分

表2 治疗组与对照组患者治疗前后中医证候积分比较（） 单位：分

注： 与本组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗前后差值比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

中医证候治疗组（n＝30）对照组（n＝30）治疗前治疗后治疗前后差值治疗前治疗后治疗前后差值气短5.00±1.150.80±1.00**4.20±1.22#4.73±1.441.07±1.36**3.67±1.30乏力4.87±1.250.67±0.96**4.20±1.22#4.47±1.461.00±1.15**3.47±1.38心悸4.33±1.400.80±1.00**3.53±1.25#4.47±1.551.00±1.46**3.47±1.57口渴2.37±0.770.27±0.45**2.10±0.85#2.30±0.650.40±0.62**1.90±0.71汗出2.23±0.730.17±0.46**2.07±0.69##2.30±0.700.47±0.68**1.83±0.87手足心热2.23±0.680.30±0.47**1.93±0.69#2.37±0.620.43±0.63**1.93±0.79口唇紫暗2.20±0.710.23±0.43**1.97±0.72#2.50±0.510.37±0.56**2.13±0.68咳嗽2.17±0.650.20±0.55**1.97±0.67#2.17±0.700.40±0.68**1.77±0.82腹胀2.27±0.790.20±0.55**2.07±1.01#2.30±0.650.47±0.94**1.83±0.87肢肿2.10±0.760.27±0.58**1.83±0.83#2.03±0.720.57±0.86**1.47±0.86小便不利2.10±0.800.20±0.41**1.90±0.76#1.77±0.730.40±0.72**1.37±0.67舌象1.67±0.760.40±0.81**1.27±0.98##1.73±0.690.80±1.00**0.93±1.02脉象1.27±0.980.33±0.76**0.93±1.14#1.33±0.960.60±0.93**0.73±1.11总分34.87±3.104.83±3.14**30.03±3.87##34.47±3.867.97±3.67**26.50±4.68

3.4.2 2组患者治疗前后心脏超声指标比较 治疗前2组患者心脏超声各项指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后2组患者LAD值均低于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者LVIDd、LVIDs均明显低于治疗前（P＜0.01），对照组患者LVIDs明显低于治疗前（P＜0.05）；治疗后2组患者SV、FS、LVEF均明显高于治疗前（P＜0.05，P＜0.01）；2组患者LVIDs、SV、FS、LVEF治疗前后差值比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组上述指标的改善显著优于对照组。详见表3。

表3 治疗组与对照组患者治疗前后心脏超声指标比较

3.4.3 2组患者治疗前后实验室指标比较 治疗前2组患者血清miR-133a、TGF-β1、CTGF水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组患者上述指标表达均明显低于治疗前（P＜0.05，P＜0.01），对照组患者miR-133a水平明显低于治疗前（P＜0.05）；2组患者上述指标水平治疗前后差值比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组上述指标改善显著优于对照组。详见表4。

表4 治疗组与对照组患者治疗前后血清miR-133a、TGF-β1、CTGF水平比较[M（P25，P75）]

3.4.4 2组患者中医证候疗效比较 治疗组患者中医证候总有效率为96.67%，明显高于对照组的90.00%（P＜0.05）。详见表5。

表5 治疗组与对照组患者中医证候疗效比较

3.5 不良反应发生情况 2组患者治疗前后血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能等指标均未出现明显异常，治疗过程中均未发生严重的皮肤黏膜淤青、黑便、肌痛、恶心呕吐等不良事件。

4 讨论

AMI是由于各种原因导致急性冠状动脉内血栓形成或者严重冠状动脉痉挛使得血流中断的病理过程，缺血时间过长可能出现心力衰竭。心室重构作为心功能恶化的主要病理学机制，对于心力衰竭的形成及患者预后起到很大作用。心肌梗死后心室重构的过程包括分子、细胞等的变化，最终导致心脏结构和功能产生重要改变[12]。心肌纤维化作为心室重构的最主要原因，主要表现为心肌细胞外基质中呈网状的蛋白沉积，微小疤痕形成，顺应性下降，僵硬度增加。减少心肌纤维化的形成，对于心室重构的预防可起到很好的作用。

AMI可归属于中医学“真心痛”范畴，心室重构乃至心力衰竭则可归属于中医学“心衰”范畴。“真心痛”迁延不愈，延及肺脾肾等脏腑，合而为患，发为“心衰”，实为心系疾病之临终阶段。“心衰”属本虚标实之证，李七一教授总结其病机主要为气阴两虚、痰瘀痹阻、水湿内停，治以益气养阴、活血化痰、温阳利水，自拟“心衰Ⅰ号”用于临床，取得较好疗效。方中重用黄芪，生用偏于走表利水，炙用偏于走里益气，量大效强，患者心气不足，元气耗散，可用之补益心气、固本培元，为君药；山萸肉补益精气、收敛固脱，麦冬养阴生津，患者心阴不足，津液匮乏，可用之滋补阴液、补益心血，为臣药；海藻化痰软坚、利水消肿，生蒲黄活血散瘀、利水除胀，路路通行气通脉、利水祛湿，患者痰湿内阻，血瘀水停，可用之增强化痰祛瘀、逐水利湿之功，为佐药；桂枝温经通阳，化气利水，患者心阳不振，血运无力，可用之振奋心阳，鼓动血行，为使药。全方痰瘀水气并治，气血阴阳共调，达到标本兼顾、补虚泻实之目的。本研究结果显示，2组患者治疗后中医证候均得到明显改善，治疗组患者改善程度明显优于对照组，且治疗组的中医证候总有效率明显高于对照组，证明在常规抗血小板、调脂等治疗手段基础上加用中药汤剂“心衰Ⅰ号”治疗急性心肌梗死后心力衰竭临床疗效显著。

左心室容量是心室重构的标志，也是加重心力衰竭的危险因素，LAD、LVIDd和LVIDs作为心脏超声中左心容量改变的敏感指标，可以客观评价心室重构的程度。本研究结果表明，2组治疗方法均可降低患者LAD、LVIDd和LVIDs，治疗组LVIDs的改善程度明显优于对照组，从而反映出治疗组延缓心室重构的作用更强。SV是心脏收缩功能的常用指标，FS是心肌收缩力的敏感指标，LVEF是最常用的反映左心室泵血的特异性指标，三者能够反映左心室收缩能力的变化，起到客观评价心脏功能的作用。本研究结果表明，2组治疗方法均可明显升高患者SV、FS和LVEF指标，治疗组改善程度明显优于对照组，表明加用中药汤剂“心衰Ⅰ号”可进一步改善急性心肌梗死后心力衰竭患者心脏功能。

微核糖核酸（miRNAs）作为一种内源性小单链非编码RNA，在细胞内调控抑制靶基因mRNA的表达[13]。心脏miRNAs表达于心肌中，在AMI发生时有显著变化，可导致心脏损伤、心律失常、纤维化、细胞凋亡、细胞肥大和组织重塑等不良后果，研究显示AMI后的纤维化过程是潜在的治疗靶点[14-16]。近年来，心肌miR-133a的表达在多种心脏疾病如心肌肥厚、心肌梗死、心力衰竭中获得关注，被认为是干预这些心脏疾病导致心室重构的潜在靶点，也被证实具有抗心肌纤维化、抑制心肌肥厚性重构、改善心脏舒张功能等作用。Target Scan数据库显示，miR-133a在TGF-β1 mRNA、CTGF mRNA序列上有结合位点，能调控TGF-β1、CTGF的表达进而调控纤维化[17-18]。郑华峰等[19]通过荧光素酶实验证实在NMVFs细胞中增加miR-133浓度可抑制TGF-β1的表达而减轻AMI后心肌重构的发生。动物实验表明，过表达miR-133a使得CTGF显著下调，减少胶原生成[20]。本研究结果表明，2组治疗方法均可明显降低急性心肌梗死后心力衰竭患者miR-133a的Ct值，使得血清miR-133a浓度明显升高，其中治疗组改善程度明显优于对照组，说明加用中药汤剂“心衰Ⅰ号”可能更有助于抑制心力衰竭患者心肌纤维化的启动。TGF-β1通过调节细胞外间质代谢启动纤维化[21]，具体而言，通过Smad信号通路在成纤维细胞及心肌细胞中诱导CTGF合成，形成调控网络促进细胞增殖趋化，将成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，促进细胞外基质的合成。CTGF作为TGF-β1重要的下游因子，在心肌纤维化形成过程中作为中间环节发挥重要作用，并维持纤维化进展[22]。本研究结果表明，治疗后治疗组患者TGF-β1、CTGF水平明显降低，且治疗组TGF-β1、CTGF指标改善程度明显优于对照组，说明加用“心衰Ⅰ号”可能更有助于延缓心力衰竭患者心肌纤维化的进程，并缩短心肌纤维化的病程。

综上，在常规西药治疗基础上加用“心衰Ⅰ号”能够有效改善AMI后心力衰竭患者的中医证候和各项心脏超声指标，提高中医证候疗效，与单用抗血小板、调脂等常规西药治疗的对照组相比，显示出更好疗效，其可能通过调节血清miR-133a/TGF-β1/CTGF信号通路，以改善心肌纤维化、减轻心室重构，从而发挥对AMI后心力衰竭的治疗作用。但是，基因表达转录调控是个非常复杂的过程，干扰因素多，需要多方面协同研究。后续，我们将继续深入研究“心衰Ⅰ号”在miRNAs方面的作用机制，努力寻求与心肌纤维化治疗特异性强的miRNAs及其通路，为中医药多靶点、多途径治疗心肌纤维化提供依据。