吉西他滨联合长春瑞滨与顺铂治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌的近期疗效

李良强

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,在我国每年新诊断患者数高达160万左右[1]。目前临床针对晚期乳腺癌患者常用治疗方式包括放疗、化疗、内分泌治疗等,其中蒽环类、紫杉醇类药物均为其常用化疗药物,但由于个体差异性,部分晚期乳腺癌患者表现出对蒽环类、紫杉醇类药物的耐药性,因此给临床治疗工作造成一定困难。目前临床尚无针对蒽环类、紫杉醇类耐药的晚期乳腺癌患者标准二线化疗方案,有研究认为将吉西他滨、长春瑞滨联合应用于此类病患中或可取得一定成效[2]。基于此,本研究观察吉西他滨联合长春瑞滨与顺铂治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌的近期疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年3月—2021年2月福建省泉州市第一医院收治的蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌患者78例为研究对象,按照信封法随机分为研究组和对照组,每组39例。2组均为女性,研究组年龄27～71(54.23±2.14)岁;病理分型：浸润性小叶癌7例,浸润性导管癌27例,其他5例;绝经情况：绝经27例,未绝经12例;TNM分期：ⅢC期26例,Ⅳ期13例。对照组年龄29～72(54.31±2.16)岁;病理分型：浸润性小叶癌6例,浸润性导管癌29例,其他4例;绝经情况：绝经29例,未绝经10例;TNM分期：ⅢC期28例,Ⅳ期11例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及家属知晓本次研究内容,于分组前遵循独立、自愿等原则记名签署由医院医学与伦理研究会拟定的知情同意书。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准：(1)经病理检查符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2008版)》[3]中关于乳腺癌诊断标准;(2)TNM分期ⅢC～Ⅳ期;(3)既往经由蒽环类、紫杉醇类药物化疗≥2个以上周期,化疗期间或化疗结束后出现疾病进展;(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分(ZPS,5分法)≤2分;(5)影像学检查存在客观可评价的病灶;(6)卡氏评分≥70分;(7)预计生存时间>6个月;(8)本次研究前1个月内未行抗肿瘤药物治疗;(9)年龄<75岁;(10)意识清醒,对本次研究中涉及的相关化疗药物耐受性良好,配合治疗依从性高。

1.2.2 排除标准：(1)合并精神系统疾病者;(2)合并其他恶性肿瘤者;(3)妊娠期或哺乳期女性;(4)肝肾功能异常患者;(5)无法耐受吉西他滨、长春瑞滨等化疗药物者;(6)未见客观肿瘤评价指标者;(7)心电图、血常规检查结果异常者;(8)合并神经、消化、呼吸、循环等系统性疾病者。

1.3 治疗方法 对照组予以长春瑞滨联合顺铂治疗方案：第1、8天予以酒石酸长春瑞滨注射液[江苏豪森药业集团有限公司生产]25 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注,15 min给药完毕;第1～3天予以注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产)25 mg/m2+0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注,21 d为1个治疗周期,至少用药2个周期。研究组在对照组治疗基础上加用吉西他滨,其中给药前准备、给药中注意事项同对照组,长春瑞滨及顺铂用法用量同对照组,第1、8天予以注射用盐酸吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司生产)1 000 mg/m2静脉滴注,21 d为1个治疗周期,至少用药2个周期。

1.4 观察指标与方法 (1)近期疗效：比较组间客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR);(2)临床获益率(CBR)：指治疗6个月时未见病情进展的晚期乳腺癌患者所占比例;(3)记录比较中位生存期、肿瘤进展时间,其中肿瘤进展时间指自本次研究用药开始至影像学检查提示达到进展(PD)间隔时间;(4)不良反应：记录2组用药期间药物相关不良反应,按照WHO制定的抗肿瘤药物急性及亚急性毒性标准将该指标分为0度(无)、Ⅰ度(轻)、Ⅱ度(中)、Ⅲ度(重)、Ⅳ度(危及生命安全),本文仅统计Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生情况。

1.5 近期疗效评定标准 根据WHO制定的实体瘤客观疗效评价标准结合蒽环类、紫杉醇类耐药晚期乳腺癌患者治疗3个疗程后影像学检查情况判断该指标：(1)完全缓解(CR)：病灶消失且维持时间≥4周,未见新发病灶;(2)部分缓解(PR)：病灶体积较前减少幅度≥50%且维持时间≥4周;(3)稳定(SD)：病灶体积较前减少幅度<50%,或病灶体积较前增加幅度≤25%,未见新发病灶;(4)进展(PD)：病灶体积较前增加幅度>25%或可见新发病灶。ORR=(CR+PR)/总例数×100%;DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 研究组患者ORR、DCR分别为53.85%、94.87%,均高于对照组的25.64%、79.49%,差异有统计学意义(χ2=6.478,P=0.011;χ2=4.129,P=0.042),见表1。

表1 对照组与研究组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 CBR比较 研究组患者CBR为69.23%(27/39),高于对照组的38.46%(15/39),差异有统计学意义(χ2=7.429,P=0.006)。

2.3 中位生存期、肿瘤进展时间比较 研究组患者中位生存期、肿瘤进展时间长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组中位生存期、肿瘤进展时间比较月)

2.4 不良反应 2组白细胞减少、手足综合征、血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤及脱发发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与研究组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

乳腺癌是一种临床发病率较高的恶性肿瘤,据相关资料显示我国新诊断乳腺癌患者数量约占全球12.2%,乳腺癌致死患者数量约占全球9.6%,且患者中女性比例远大于男性[4]。提示,乳腺癌已成为严重威胁女性生活质量、生命安全的公共卫生问题之一。目前,临床针对乳腺癌患者仍主张首选外科根治性手术治疗,但由于乳腺癌起病隐匿、早期无典型表现等情况对临床诊治工作造成较大困难,部分乳腺癌患者就诊时已处于疾病局部晚期或晚期,因而错失手术治疗时机,需采用内分泌治疗、放疗、化疗等方案[5]。

化疗即利用化学药物达到抗肿瘤的目的,在晚期乳腺癌患者治疗中蒽环类、紫杉醇类药物占重要地位[6]。蒽环类、紫杉醇类联合用药方案是现阶段针对乳腺癌患者首选化疗方案,但有资料统计其耐药率高达30%左右[7]。因此,在上述药物联合治疗耐药的局部晚期或晚期乳腺癌患者中如何选择切实有效的二线化疗方案已成为广大临床医务工作者、患者及家属共同关注的热点问题。

顺铂是既往临床常用的含铂抗肿瘤药物之一,特点包括乏氧细胞有效、广谱抗癌、作用性强等,给药后能够结合细胞核内DNA碱基从而形成交联(3种形式),通过损伤DNA,破坏其复制、转运从而达到抗癌效果[8]。此外,顺铂还可与DNA链交叉连接从而发挥细胞毒作用[9]。长春瑞滨是一种半合成长春花类生物碱,对细胞有丝分裂微管能够产生特异性作用,使肿瘤细胞分裂增殖过程在有丝分裂中期阶段停止并发挥广谱抗肿瘤效果[10]。但应注意由于个体差异性,部分蒽环类、紫杉醇类耐药晚期乳腺癌患者经由长春瑞滨、顺铂联合给药时仍效果欠佳,需加用其他辅助药物。

吉西他滨属于新一代嘧啶类抗肿瘤药物,给药后活性代谢产物可有效抑制机体核糖核苷酸还原酶,从而阻碍DNA合成,减少细胞内脱氧核苷酸磷酸酯形成,同时可起到相应的自我增效效果[11]。石晶晶等[12]研究认为,吉西他滨、长春瑞滨具有并不相同的抗肿瘤机制,在顺铂给药基础上联合应用二者可从不同途径共同发挥抗肿瘤效果,同时该联合用药方案并未导致毒性叠加,因此其应用于蒽环类、紫杉醇类耐药的乳腺癌患者临床治疗有效性及安全性均良好。此外,吉西他滨通过对核糖核酸还原酶有效抑制从而产生隐蔽链并使细胞凋亡,因此将其与顺铂联用具有相互协同作用。本研究结果显示,研究组患者ORR、DCR均高于对照组;且研究组患者CBR也高于对照组;研究组患者中位生存期、肿瘤进展时间均长于对照组;2组白细胞减少、手足综合征、血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤及脱发发生率比较差异均无统计学意义。与罗丹凤等[13]研究结果相符。

应注意针对不同临床分期、病理分型、年龄段等情况的蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌患者应用吉西他滨、长春瑞滨联合治疗或可产生并不相同的临床疗效及预后。但本文由于受到篇幅、纳入样本容量、研究时间区间等因素限制,并未对2组不同年龄、临床分期、病理分型的蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌患者应用相应化疗方案所获得的临床疗效及预后做相应分析,还需在今后实际工作中深入探讨吉西他滨、长春瑞滨联合治疗蒽环类、紫杉醇类耐药乳腺癌患者的具体临床价值。

综上所述,吉西他滨联合长春瑞滨与顺铂治疗蒽环类、紫杉醇类耐药的局部晚期或晚期乳腺癌,有利于提高近期疗效,延长中位生存期、肿瘤进展时间,用药安全性较高,值得今后实际工作中参考使用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。