度拉糖肽联合二甲双胍治疗糖尿病视网膜病变的临床效果

刘利,汤雪娥,卢海娟,曾祥洪,胡群

糖尿病视网膜病变(DR)属于糖尿病常见并发症之一,是导致患者致盲的独立危险因素,但在病症早期,尤其是轻、中度非增生期糖尿病视网膜病变(NPDR)患者眼部一般无明显症状表现,因此容易忽略病症并延误治疗,促使病情发展而损害视功能[1]。因此,如何落实早期DR的防治工作,仍是当前临床内分泌科亟待解决的医学问题之一。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为肠促胰岛素中的一种,受体可在人体内广泛分布,包括人体视网膜、胰腺、肾、肺、胃肠道、心脏和神经系统上都存在表达。有报道指出,人体内的GLP-1易受到二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解影响而缩短半衰期,故临床表示可通过注入GLP-1类似物来延长半衰期,以满足人体代谢所需[2]。度拉糖肽作为一种新型长效GLP-1类似物,用于2型糖尿病治疗中的治疗效果和安全性已经证实,但是否具有防治DR的作用,目前临床尚未有更多报道去证实[3]。本研究观察度拉糖肽联合二甲双胍治疗DR的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5月—2021年5月新余钢铁集团有限公司中心医院收治的DR患者100例,依照随机数字表法分为观察组和对照组,各50例。观察组男28例(50眼),女22例(35眼);年龄45～70(60.52±3.44)岁;糖尿病病程3～10(6.47±1.44)年;轻度NPDR 58眼,中度NPDR 27眼。对照组男30例(52眼),女20例(33眼);年龄46～70(59.48±4.04)岁;糖尿病病程3～12(6.68±1.52)年;轻度NPDR 60眼,中度NPDR 25眼。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例诊断与选择标准

1.2.1 诊断标准：(1)2型糖尿病诊断标准：参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》,患者存在典型糖尿病症状,并符合以下其中1条：随机血糖≥11.1 mmol/L;空腹血浆血糖≥7.0 mmol/L;经糖尿量试验检测,负荷后2 h测量血糖,指标≥11.1 mmol/L。(2)DR诊断标准：参照《糖尿病视网膜病变防治专家共识(2018年)》：患者视网膜有毛细血管瘤样膨出改变,视为轻度NPDR;患者病变程度在轻、重度之间,同时可见视网膜出血、硬渗和(或)棉絮斑,视为中度NPDR。

1.2.2 纳入标准：患者符合2型糖尿病及DR诊断标准。

1.2.3 排除标准：(1)合并严重心肌梗死、脑梗死、恶性肿瘤、贫血等严重疾病及肺脾肝肾等其他重要脏器疾病者;(2)其他疾病引起的肾功能异常、周围血管病变者;(3)参加本研究前1个月内出现急性泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒等,服用过相关抗凝、抗炎类药物者;(4)存在其他眼部疾病患者,如增生期糖尿病视网膜病变、视网膜血管阻塞性疾病、年龄相关性黄斑变性、青光眼、黄斑裂孔、视网膜血管炎、葡萄膜炎、高度近视等。

1.3 方法 2组患者均予基础检测和相关治疗：结合2型糖尿病饮食标准制定饮食方案,根据患者理想体质量控制每天能量摄入量。同时建议患者每天检测尿酮以了解饮食诱发的脂肪分解情况。患者经荧光素眼底血管造影检查确诊DR后,采用尼德克多波长眼底激光仪(MC-500)进行眼底激光光凝治疗,增殖期行眼底光凝治疗联合黄斑格栅光凝治疗,非增殖期行局部视网膜光凝治疗,每月2次,每次间隔15 d,持续治疗3个月。激光治疗后1周予雷珠单抗玻璃体内注射治疗：常规消毒、麻醉,选择颞上方角巩膜边缘后3.5～4.0 mm处垂直进针,予雷珠单抗注射液10 mg缓慢注射,拔针后以无菌棉球压迫注射点,涂抹地塞米松眼膏后包裹好患眼。在上述治疗基础上,对照组予盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)0.5 g随餐口服,每天2次。成人最大推荐剂量为2 550 mg/d,对需进一步控制血糖者可根据血糖调整剂量。观察组在对照组基础上联合度拉糖肽注射液[Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co. KG生产,规格：1.5 mg ∶0.5 ml(预填充注射笔)]治疗,初始剂量1.5 mg于晨起7：00行皮下注射,间隔10 d注射1次,后可结合患者血糖及耐受情况逐步调整为每周固定用药1次。2组患者均治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者治疗效果,治疗前后血糖指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)]、胰岛素相关指标[空腹胰岛素(Fins)、同型半胱氨酸(Hcy)],治疗前与治疗后1、3、6个月的黄斑中心凹视网膜厚度差异,以及治疗前后体质量、腰围与体质指数(BMI)。FPG和2 hPG采用全自动生化分析仪检测,HbA1c采用糖化血红蛋白分析仪检测,均严格按照仪器配套试剂盒说明书操作。Fins采用免疫化学发光法测量,Hcy采用全自动生化分析仪检测。稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-1R)=FPG×Fins/22.5;胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)。黄斑中心凹视网膜厚度采取光学相干断层扫描进行检测。

1.5 疗效判定标准 结合患者治疗后视力检查、眼底检查及荧光素眼底血管造影检查等结果评估临床疗效：(1)显效：患者视力提高或激光瘢痕覆盖眼底病变,或眼底病变完全消失;(2)有效：视力提高或眼底病变停止进展;(3)无效：视力降低或眼底病变恶化甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患者治疗总有效率为96.00%,高于对照组的78.00%,差异有统计学意义(χ2=7.162,P=0.007),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 血糖指标比较 治疗前,2组患者FPG、2 hPG水平及HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组FPG、2 hPG水平及HbA1c较治疗前下降,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血糖指标比较

2.3 胰岛素相关指标比较 治疗前,2组患者Fins、Hcy水平和HOMA-1R、HOMA-β比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗6个月后,2组Fins水平和HOMA-β较治疗前升高,Hcy水平和HOMA-1R较治疗前下降,且观察组升高/下降幅度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后胰岛素相关指标比较

2.4 各时点黄斑中心凹视网膜厚度比较 治疗前,2组患者黄斑中心凹视网膜厚度比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后1、3、6个月,2组黄斑中心凹视网膜厚度均较治疗前及前一时点减小,且观察组小于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组各时点黄斑中心凹视网膜厚度比较

2.5 体质量、腰围及BMI比较 治疗前,2组患者体质量、腰围、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组体质量、腰围、BMI较治疗前减少,且观察组小于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后体质量、腰围及BMI比较

3 讨 论

DR属于糖尿病常见并发症之一,治疗方案也是针对患者就诊时所处病情发展阶段及具体情况进行对症治疗,如重度NPDR或合并黄斑水肿的DR患者,其视网膜损伤已经发展至无法逆转的病理状态,治疗仅是以控制病情进展为主[4]。而对于早期DR患者,若眼底未见黄斑水肿,治疗方案以严控血糖来改善机体内环境,但考虑到糖尿病性眼底病变存在“代谢记忆”特征,病情会随着糖尿病病程延长而呈现进展趋势,为此,如何落实早期DR的防治工作,仍是当前临床内分泌科亟待解决的医学问题之一。

有报道指出,随着糖尿病患者病情持续进展,其机体胰岛β细胞必然会出现凋亡,而GLP-1是一种具有潜在治疗作用的肠促胰岛素,经肠道L细胞合成分泌,主要在葡萄糖作用下产生的一种多肽物质,可与细胞膜表面的GLP-1受体结合,从而激活细胞中的信号传导途径,对调节细胞功能、提高胰岛素合成及分泌有较高应用价值,促使患者高血糖水平下降。但考虑到天然的GLP-1易被DPP-Ⅳ降解,难以发挥出物质对胰岛素分泌的调控作用,为此,临床可采取GLP-1类似物来延长其半衰期,是通过修饰GLP-1分子结构后的一种外源性物质,在糖尿病患者控制血糖中得到广泛应用[5]。与此同时,临床表示GLP-1类似物能抑制视网膜中的小胶细胞活性,从而减轻机体炎性因子分泌,阻止血—视网膜屏障损伤,抑制视网膜中的胎盘生长素和细胞间黏附因子-1的过度表达,使视网膜内皮细胞之间的连接蛋白更加牢固,降低血管通透程度的同时减少物质外泄[6]。

度拉糖肽作为一种新型长效GLP-1类似物,通过促进胰岛β细胞的增殖后抑制住凋亡速率,从而促进胰岛素及胰岛素原合成和增加分泌量,以此提高血清中胰岛素原的C肽水平,而C肽可提高 Na+/K+-ATP酶的活力,促进视网膜微循环血流,改善视网膜血液供应不足问题,进而提高视网膜层间渗液吸收能力,减轻视网膜水肿问题。度拉糖肽可提高β细胞分化,抑制其凋亡来增加胰岛β细胞数量,进而起到修复胰岛β细胞功能的作用[7]。本研究结果显示,观察组患者治疗总有效率高于对照组;治疗后,2组FPG、2 hPG、Hcy水平及HbA1c、HOMA-1R较治疗前下降,Fins水平和HOMA-β较治疗前升高,且观察组下降/升高幅度大于对照组;治疗后1、3、6个月,2组黄斑中心凹视网膜厚度均较治疗前及前一时点减小,且观察组小于对照组;2组治疗后体质量、腰围、BMI较治疗前减少,且观察组小于对照组。说明联用度拉糖肽利于血糖稳定,可有效修复患者胰岛功能,改善其胰岛素抵抗状况,再配合饮食指导更能帮助患者控制体质量增长,改善体质。且度拉糖肽每周或间隔10 d注射1次,不受用餐时间限制亦利于患者长期坚持用药[8]。

综上所述,度拉糖肽联合二甲双胍治疗DR的临床效果肯定,利于稳定患者血糖,改善其胰岛素功能,降低黄斑中心凹视网膜厚度,且患者体质量亦得到良好控制,值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。