超声影像组学模型对乳腺癌人表皮生长因子受体2 表达的预测价值

鲜锋 周畅 韦力 谌典 聂淑婷 邵袁缘 胡文姝 李心怡 张奥懿

乳腺癌是一种具有较高发病率的恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌诊治中一个重要的分子标志物，其表达水平已被证明与肿瘤的进展和预后密切相关。目前，乳腺癌HER-2 的表达水平是通过组织学检查来测定的，但组织样本需要通过乳腺活检或手术切除来获取，这两种方式均为侵入性操作，并且患者面临着手术风险和不适。因此，临床上需要一种无创、有效的方法来预测乳腺癌HER-2 表达。超声检查是一种安全、快速的检查手段，能够帮助临床医师发现和鉴别肿块，评估其恶性风险，并辅助制定最佳的治疗方案。但传统超声影像学诊断还无法对分子标志物的表达进行准确预测。本研究旨在探讨超声影像组学模型预测HER-2 表达的可行性和有效性，为乳腺癌临床诊断提供新的可能。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2018 年1 月至2023 年4 月三峡大学第一临床医学院行乳腺超声检查的乳腺癌女性患者235 例，年龄23～81（52.15±11.10）岁。所有患者均为单发病灶，病理类型均为非特殊类型浸润性乳腺癌，其中71 例患者合并导管原位癌（成分＜20%）。纳入标准：（1）经乳腺穿刺活检或术中病理检查诊断为乳腺癌；（2）患者可以通过乳腺穿刺活检或手术中获得明确的病理检查结果及HER-2 表达结果；（3）患者活检或手术前2 周内进行超声检查。排除标准：（1）病理诊断及HER-2 表达检测不明确的患者；（2）三阴型乳腺癌、乳腺转移癌以及合并其他恶性肿瘤的患者；（3）在本次超声检查前已接受穿刺活检、放化疗或手术治疗的患者；（4）超声图像质量差、病灶过大或使用宽景成像的患者。其中HER-2 表达阳性（免疫组化2+或3+，通过荧光原位杂交检测HER-2 基因扩增[1]）85 例，HER-2 表达阴性（免疫组化检测0、1+或2+，通过荧光原位杂交检测HER-2 基因扩增缺失）150 例。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2022-115-01）。

1.2 超声图像采集 采用迈瑞Resona7S、声科Aixplorer V 彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率5.0～12.0 MHz，深度设置3～5 cm。患者取仰卧位或半侧卧位，分别对双侧乳房进行横向、纵向或放射状扫查，并扫查乳头、乳晕区，避免遗漏病灶。从超声联影系统中导出所有患者的乳腺癌图像，图像保存为DICOM 格式。

1.3 影像组学分析 对每例乳腺癌患者取一幅显示乳腺病灶最大径线切面且质量最佳的二维超声图像。将乳腺病灶图像分别导入到3D-Slicer（版本4.10.2，https://www.slicer.org/）软件中勾画病灶感兴趣区（region of interest,ROI），由1 位5 年以上乳腺超声工作经验的主治医师尽可能沿着目标病灶的轮廓仔细描记，病灶边界模糊或有成角、分叶、毛刺等均应包含在内，排除液化坏死区。然后从勾画的ROI 中提取超声影像组学特征。2 周后，随机选择30 例患者病灶由该医师和另1 位5 年以上乳腺超声工作经验的超声主治医师再次进行勾画，对2 位医师前后两次手动分割病灶所提取的影像组学特征，采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）评价观察者内以及观察者间的可重复性。2 位超声医师对所勾画病灶的临床及病理信息均不知情。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0 及Python 3.9.7（https://www.python.org/）统计软件。计量资料以表示，计数资料以例（%）表示。将特征进行Z-Score 标准化，使用ICC 评价观察者内和观察者间测量的可重复性。采用Pearson相关系数进行特征筛选，剩余特征特征采用最小冗余最大相关（minimum redundancy maximum relevance，mRMR）算法进行选择。通过十折交叉验证的最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）逻辑回归进行选择。利用AdaBoost 算法构建影像组学模型。绘制ROC 曲线，评价超声影像组学模型预测乳腺癌分子标志物HER-2表达的诊断效能，采用Delong 检验比较训练集和验证集AUC 间的差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影像组学特征提取 3D-Slicer 软件手动分割病灶ROI 后从每个ROI 中均分别提取了851 个包括大小、形状、纹理、小波等影像组学特征，典型病例见图1。

图1 非特殊类型浸润性乳腺癌患者超声图像3D-Slicer 软件勾画ROI（A、B：63 岁HER-2 表达阴性患者病灶二维原始图像及手动分割图像并生成ROI；C、D：48 岁HER-2 表达阳性患者病灶二维原始图像及手动分割图像并生成ROI）

2.2 影像组学特征筛选及构建模型 将所有患者按7∶3 随机分为训练集164 例及验证集71 例。计算ICC 均＞0.75，提示观察者内部和观察者间测量的可重复性良好，因此没有特征去除。Pearson 相关系数取阈值＞0.9 进行特征筛选，经mRMR 算法筛选后剩余32 个特征，LASSO 逻辑回归最终提取了8 个超声影像组学特征，见表1 和图2。

表1 8个超声影像组学特征

图2 LASSO 逻辑回归选择超声影像组学特征（A：表示每个Lambda 下特征系数的变化；B：表示不同Lambda 下每一折交叉验证的均方误差结果）

2.3 影像组学模型评价 利用AdaBoost算法在训练集中构建影像组学模型，在验证集中进行评价。结果显示，影像组学模型在训练集和验证集中预测HER-2 阳性表达的效能较好；Delong检验结果显示训练集和验证集AUC的差异无统计学意义（P＞0.05），见图3和表2。

表2 超声影像组学标签对乳腺癌HER-2表达的预测效能

图3 在训练集和验证集中影像组学标签预测乳腺癌HER-2表达的ROC 曲线

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，早期的诊断和治疗对于提高患者的生存率至关重要[2]。HER-2 基因位于17q21 染色体上，编码了一种膜结合型酪氨酸激酶受体，参与了细胞增殖、生长和分化等过程[3-4]。HER-2 作为一种重要的细胞膜受体，在乳腺癌的诊断、预后评估以及个体化治疗方案制定中扮演着重要角色[5-7]。通常HER-2阳性表达的乳腺癌意味着细胞信号传导通路异常激活，肿瘤侵袭能力会进一步增强。HER-2 阳性乳腺癌通常与肿瘤分级、淋巴结转移和肿瘤复发风险相关[8-9]。因此，对于HER-2 的准确检测和分析已经成为了乳腺癌治疗中不可或缺的一项任务。

超声影像组学利用计算机算法对大量乳腺超声影像数据进行分析，可以提取出与乳腺癌相关的潜在特征和模式。这些特征和模式可以用于辅助医师对乳腺癌进行早期诊断、预测病情发展和指导个体化治疗方案的制定[10]。通过对乳腺超声影像数据进行分析，可以发现一些难以被肉眼观察到的特征，从而提高乳腺癌的诊断准确性[11-12]。Romeo 等[13]评估影像组学和机器学习在超声图像上对非囊性良性和恶性乳腺病变进行分类的效能。使用了一家机构的135 个病变通过交叉验证来训练和测试机器学习模型。影像组学特征是从手动注释的图像中提取出来的，并经过了多步特征选择过程。另一家机构的66 个病变为外部测试集，研究发现影像组学与机器学习相结合，机器学习分类器的表现与超声医师相当。该研究表明，机器学习可以成为帮助超声科医师鉴别诊断乳腺病变的有用工具。Li 等[14]从每张超声图像提取7 个特征类的1 688 个影像组学特征，比较了定量高通量超声影像组学特征分析和定性特征评估在预测三阴性乳腺癌的病理和免疫组织化学特征方面的表现。结果发现，高通量定量超声特征优于传统的定性超声特征在预测三阴性乳腺癌的生物学行为方面。该研究建议，计算机辅助影像学分析可以提高诊断效能，有助于早期和准确地识别具有侵袭性生物特性的三阴性乳腺癌。Quan 等[15]研究基于极限梯度提升的时频域特征分类器与基于逻辑回归的临床参数分类器组合的深度学习超声影像组学模型，可提供预测HER-2 表达状态的最佳诊断效能，验证队列AUC 为0.810。从而为乳腺癌患者选择最合适的药物治疗提供帮助。

本研究发现超声影像组学模型能够较为准确应用于乳腺癌HER-2 表达的预测，其在预测乳腺癌HER-2 表达方面有以下优势：传统确定HER-2 表达水平的方法通常依赖于组织活检和免疫组化检测，这些方法有一定的局限性，如需要获取组织样本、费时费力等。而超声影像组学通过分析乳腺超声影像数据中的特征和模式，可以提取出与HER-2 表达相关的信息，为非侵入性预测HER-2 表达提供了一种新的选择；超声影像组学可捕获肿瘤大小、形状、纹理、小波等多种与乳腺癌HER-2 表达相关的图像特征，为预测HER-2 在乳腺癌中的表达提供重要线索[6]；超声影像组学注重诊断准确性，这是其预测HER-2 在乳腺癌中表达的重要优势之一。通过与免疫组化结果的关联分析，准确预测结果有助于指导乳腺癌的治疗选择和个体化管理[16]。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能存在样本选择偏差。为进一步验证和推广该模型，亟需扩大样本量，开展多中心的临床研究，以增加数据的可靠性和代表性。其次，在影像指标和组学分析指标的筛选方法和分析方法方面，仍有改进的空间。进一步完善这些方法，提升模型的稳定性和预测效能，是未来研究的重要方向。此外，考虑到乳腺癌的异质性和复杂性，与组织活检和免疫组化检测相比，超声影像组学仍然面临一些例如标准化、数据解释等问题的挑战。

综上所述，超声影像组学模型在乳腺癌HER-2 表达预测方面展现出潜在的可靠性和准确度，为乳腺癌的治疗和个体化管理提供了支持。但仍需要更多的研究来验证其在临床实践中的应用价值。