基于临床CT 特征的列线图模型预测浸润性肺腺癌预后分级的研究

杨泽斌 傅春龙 单康飞 吴淼 陈晓璐 吴梅康 徐杰萍 马驰骏 朱伟华 赵奋华

肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因[1]，其中最常见的病理亚型为肺腺癌[2]。2020 年，国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）提出一个针对肺浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）预后的分级系统[3]，它将任何具有20% 或更多高危亚型的肿瘤归为G3 级IAC。几项大型验证性队列研究证实，该系统具有高水平的预后预测能力[4-6]，目前已应用于2021 年第5 版的WHO 胸部肿瘤分类[7]。很多早期IAC 仅需亚肺叶切除术即可根治[8]，但该手术却不适用于G3 级IAC，有研究证实G3 级IAC 能预测临床Ⅰ期IAC 纵隔淋巴结转移[9]，因此G3 级IAC 患者早期就需要更彻底的根治手术加纵隔淋巴结清扫甚至辅助治疗[5]。因此，术前预测IAC 预后分级对制定合理的治疗计划、临床决策至关重要。列线图是建立在多因素回归分析的基础上，将预测结果转为可视化的图形[10]，在临床研究中有重要作用。本研究探讨基于临床CT 特征建立的列线图模型在预测IAC预后分级中的临床应用价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 回顾2019 年7 月至2022 年6 月东阳市人民医院收治的IAC 患者235 例。纳入标准：（1）外科手术切除并经病理检查证实为Ⅰ～Ⅲ期的IAC；（2）所有患者术前2 周内接受过高分辨CT 检查。排除标准：（1）病理组织学结果不完整或临床资料缺失；（2）术前有放化疗或合并有其他恶性肿瘤病史；（3）图像有严重伪影或其他各种原因导致CT 图像质量不佳。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2022-YX-208）。

1.2 病理组织学评估 所有病理组织切片均根据2020 版IASLC 分级系统进行分级。G1 级：贴壁型为主，＜20%的高危亚型（实体型/微乳头状型/复杂腺体型）；G2 级：腺泡型或乳头型为主，＜20%的高危亚型；G3 级：≥20%高危亚型。根据手术等治疗方式及预后的不同，将G3 级IAC 定为高危组IAC，G1 级和G2 级IAC 定为低危组IAC。

1.3 CT 检查方法 采用飞利浦Brilliance 64 排CT 仪进行扫描，扫描前所有患者先进行严格呼吸训练，采取仰卧位头先进，用力深吸气末屏气扫描，范围包括肺尖至肺底的全部区域；曝光条件：管电压120 kV，管电流150 mA，准直0.625 mm×64，螺距0.64，扫描及重建矩阵均为1 024×1 024，重建层厚及间隔均为0.67 mm。扫描图像观察：纵隔窗（窗位：40 Hu，窗宽：300 Hu），肺窗（窗位：-550 Hu，窗宽：1 500 Hu）。

1.4 图像分析与数据测量 由2 位具有16 年以上胸部影像诊断工作经验的高年资放射科主任医师在不知病理检查结果的情况下独立阅片，对肿瘤的CT 特征进行测量评估并记录，记录结果不一致时由第3 位放射科主任医师审核后达成一致意见。

1.5 统计学处理 采用SPSS 26.0 和R 4.1.2 统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用多因素logistic 回归分析筛选出的独立预测因素并导入R 4.1.2 软件构建列线图，同时绘制ROC曲线、校准曲线及决策曲线，计算AUC、灵敏度及特异度等指标评估模型的预测效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床CT 特征的比较 低危组患者178例（75.7%），高危组患者57 例（24.3%）；低危组IAC 病灶平均最大径为15.0（11.0，18.3）mm，高危组为23.0（18.5，28.0）mm，鉴别低危组和高危组IAC 肿瘤最大径的最佳截断值为19.5 mm（最大约登指数为0.458）。两组患者年龄、性别、吸烟史、肺气肿、肿瘤最大径、密度、形状、毛刺征、分叶征、支气管闭塞征、空气支气管征等特征差异均有统计学意义（均P＜0.05），位置、空泡征、胸膜凹陷征等特征的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床CT特征的比较

2.2 IAC 预后分级预测因素筛选 通过多因素logistic 回归分析筛选，吸烟史、肿瘤最大径、密度、毛刺征、空气支气管征是IAC 预后分级的独立预测因素（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床CT特征的多因素logistic回归分析

2.3 基于临床CT 特征预测IAC 预后分级的列线图模型构建及效能分析 由上述5 个预测因素构建列线图模型，预测风险值越小表示越倾向于低危组IAC，反之则表示越倾向于高危组IAC，见图1。列线图模型的AUC 为0.908，灵敏度为0.780，特异度为0.855，说明模型具有良好的预测效能，见图2。校准曲线显示校准后的预测曲线与理想状况下的标准曲线基本贴合，说明列线图模型预测高危型IAC 发生的风险与实际发生的风险基本一致，见图3。决策曲线分析显示不同概率阈值下使用列线图模型后，患者均获得了较高的净获益，说明预测模型有较好的临床实用价值，见图4。

图1 基于临床CT 特征预测IAC 预后分级的列线图

图2 列线图模型的ROC 曲线

图3 列线图模型的校准曲线

图4 列线图模型的决策曲线分析

3 讨论

IAC 是异质性很强的肿瘤，这导致IAC 患者的预后差别很大。因此，IASLC 新版预后分级系统一经提出，立刻引起国内外学者的广泛关注[4-6]。本研究多因素logistic 回归分析结果显示，吸烟史、肿瘤最大径、密度、毛刺征、空气支气管征是IAC 预后分级的独立预测因素，相应的列线图将预测因素可视化并评分，极大方便了临床医师对患者个体化治疗及预后的评估。本研究的列线图可以直观发现IAC 的危险程度与肿瘤密度、最大径有关，实性密度主要代表肿瘤的浸润成分，实性密度越多，浸润程度越高，肿瘤长得越快、越大[11]，国内外指南也常以肿瘤大小、实性成分为基础进行危险分级[12-13]。因此，当肿瘤为完全实性且较大时，常提示肿瘤恶性程度高。本研究的低危组IAC 以混杂磨玻璃密度为主，而高危组IAC 则以实性密度为主，低危组IAC 的平均最大径明显短于高危组。这个结果与既往一些研究结论相似，Aherne 等[11]研究区分肺微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）与贴壁型IAC 最大径的最佳截断值为7.5 mm，董浩等[14]研究区分IAC 与MIA 的最佳截断值为12.5 mm。本研究发现区分高危组与低危组IAC 的最佳截断值为19.5 mm，明显长于上述研究结果，这可能是由于本研究纳入的肿瘤均为IAC，且包含较多恶性程度更高的高危组IAC。最近一项权威研究JCOG0802／WJOG4607L[8]的结果表明，IAC 患者行肺段切除比肺叶切除有更大的总生存收益，然而有一个重要条件肿瘤最大径≤20 mm。也就是，当肿瘤最大径＞20 mm 时，肿瘤的恶性程度可能会明显增加，肺段切除术可能会导致患者更容易复发转移。该研究限定的肿瘤最大径与本研究区分高危组与低危组IAC 最大径的最佳截断值基本一致，更加验证本研究的临床实用性。

众所周知，吸烟显著增加肺癌的发病风险，但与鳞癌及小细胞癌关系更为密切[12]。本研究表明吸烟与腺癌也有关联，且是高危腺癌的独立危险因素。空气支气管征代表肿瘤内残留的含气支气管，说明肺的结构未被完全破坏，这提示肿瘤的浸润程度相对较轻。此征象在本研究低危组占比明显高于高危组IAC，尤其G1 级腺癌更常见，推测可能是G1 级腺癌的癌细胞多沿肺泡壁贴壁式生长，且浸润性相对较低，故支气管未被破坏或破坏相对较轻，这与Lederlin 等[15]研究结果相一致。此外，笔者发现，当高危组IAC 即使出现此征象时，肿瘤内支气管扭曲、破坏更加明显，与低危组IAC 的表现有一定区别。本研究显示高危组IAC毛刺征发生率明显高于低危组。既往研究表明浸润程度越高的肿瘤出现毛刺征概率越大的原因可能和微乳头型或实体型IAC 的肿瘤组织更容易破坏周围的脉管组织，演变成实性结构生长并沿脉管组织向外浸润有关[16]。

列线图是肿瘤学中常用的预后评估工具[17-18]。在临床上可以根据患者的个体化特征提供风险评估，并通过简洁的数字界面进行快速计算，不但使得临床诊断更加客观、实用，还能使医师及患者更容易理解肿瘤的预后。本研究的列线图模型的AUC 高达0.908，说明模型能在术前很好的区分IAC 危险程度。校准曲线显示模型预测高危组IAC 发生的概率与实际发生的概率之间一致性很好，显示本模型拟合状况良好。临床决策曲线的高净收益也显示预测模型在临床实践中有很好的实用性。

本研究也存在一定的不足：（1）作为一项回顾性研究，选择偏倚是不可避免的；（2）判断纯磨玻璃密度的IAC 为低危是相对简单的，因此本研究仅纳入了混杂磨玻璃或实性密度的IAC，这可能对研究造成潜在的偏倚；（3）本研究仅收集了单中心的数据，样本量偏少且缺乏多中心验证，因此模型的泛化能力有待评估。

综上所述，基于临床及影像CT 特征构建的列线图模型不仅简单、客观、可视化，还能精准预测IAC 预后分级，进而辅助临床医师制定手术方案及后续治疗策略，更有利于个体化、精准化医疗决策的实现。