双重滤过血浆置换对高脂血症性急性胰腺炎的疗效分析

葛 焱，王国鑫，王佳卉，安 源，赵 冰，盛慧球，马 丽

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200025）

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床上经常遇到的一种严重的疾病。重症AP(severe AP,SAP)可引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，甚至导致死亡。引起SAP的主要原因是胆石症、酒精中毒、高钙血症和高脂血症。近年来，生活质量的提高导致了饮食习惯的显著变化，高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic AP, HL-AP)发生率明显升高[1-5]。

在中国，降低血清甘油三酯（triglyceride, TG）水平的常规方法包括降脂药、胰岛素、肝素治疗和腹部皮硝外敷[6]。最近，双滤过血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)被提出是降低TG 水平的有效工具。目前评估DFPP 对于HL-AP 疗效的研究较少，我科从2019 年起对TG≥30 mmol/L 的HL-AP 病人进行DFPP 治疗。本研究评估了DFPP与常规治疗相比对HL-AP的疗效优势。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019 年1 月至2022 年5 月我院急诊重症监护病房收治的高脂血症性中度SAP（hyperlipidemic moderately SAP, HL-MSAP）和高脂血症性SAP（hyperlipidemic SAP, HL-SAP）病人的临床资料，病人在常规治疗的基础上接受DFPP 治疗或仅接受常规治疗。纳入标准为：①入院时诊断为HL-MSAP或HL-SAP；②19～79岁；③TG≥30 mmol/L。排除标准为：①妊娠或哺乳期；②慢性胰腺炎；③胆源性胰腺炎；④混合性胰腺炎；⑤高钙血症性胰腺炎；⑥酒精性胰腺炎；⑦胰腺肿瘤。HL-MSAP或HL-SAP 的诊断依据亚特兰大标准和世界胃肠病学大会发布的AP 治疗指南。本研究由我院伦理委员会批准[批准号:2021(169)]。研究中采用的程序符合《赫尔辛基宣言》原则。

在2019年1月至2022年5月收治的102例HLAP 中，符合纳入和排除标准者32 例，其中DFPP 组20例，对照组12例。

1.2 研究方法

所有病人均接受标准常规治疗，包括液体复苏、氧疗、胃肠减压、胰岛素及肝素治疗、口服降血脂药物、禁食、营养支持、预防性使用抗菌药物、外用皮硝等。除标准常规治疗外，DFPP 组还进行如下DFPP 治疗：静脉导管通过颈静脉或股静脉插入，并连接到KAWASUMI KM-9000 血液透析机(KAWASUMI laboratories, INC.，Tokyo, Japan)，采用Plasmacure PE-08 和EC-4A20 (Asahi Kasei Corporation, Tokyo, Japan)作为滤器。根据血流动力学情况调整血流速度、初级分浆和二级分浆速度及血浆废弃目标速度。给予普通肝素预防凝血，首剂0.5 U/kg，然后以10～15 U/h 的速率静脉泵持续输注。目标血浆置换量为65×体重(kg)×(1-红细胞比容) mL×0.2，每次治疗400～600 mL。给予平衡液及人体白蛋白补充病人在DEPP中丢失的血容量。

1.3 数据收集

从电子病历中回顾性收集相关数据，并由2 位医师审查。获得年龄，性别，基础疾病[糖尿病，高血压，慢性心、肺、肾脏疾病，糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoac-idosis, DKA），脂肪肝和复发性AP]，疾病严重程度和发病至入院时间等信息。收集入组后第0、1、2、3、5、7 天的血常规、肝功能、肾功能、凝血指标、心肌酶及呼吸辅助情况。

1.4 统计学分析

连续变量以均值±标准差表示，采用方差分析或非参数检验组间差异。分类变量以频率或百分比表示，采用Fisher 检验检验组间差异。所有统计分析采用SAS v.9.4 (SAS Institute Inc.，Cary, NC,USA)完成。双侧P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线数据

两组病人年龄、性别、高血压、糖尿病、DKA、复发性胰腺炎、脂肪肝、慢性心脏病、肺病的患病率方面，组间差异无统计学意义（均P＞0.05）（见表1）。

表1 基线数据[n/±s]Tab 1 Baseline data [n/±s]

Characteristics Gender Age（years）SAP MSAP MAP Chronic disease Onset-time of admission(d)Male Female Diabetes Hypertension Heart disease Lung disease Kidney disease DKA Fatty liver Recurrent pancreatitis Control group （n=12）11 1 36.25±5.345 6 2 4 6 3 1 0 1 6 7 2 1.83±0.83 DFPP group （n=20）14 6 36.65±6.54 10 4 6 1 1 3 0 0 0 9 1 2 2 1.25±0.72 Statistical value χ²=2.060 F=0.079 χ²=0.060 χ²=0.039 χ²=0.055 χ²=0.075 χ²=0.492 χ²=1.720 χ²=1.720 χ²=0.077 χ²=0.009 χ²=0.305 F=0.841 P value 0.32 0.859 1.000 1.000 1.000 0.536 0.647 0.375 0.375 0.536 0.607 0.485 0.055

2.2 临床指标

第0 天两组间TG 水平无差异，然而与对照组相比，DFPP 组在第1、2 天显著降低（均P＜0.05）。肝功能指标显示，与对照组相比，DFPP组丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）在第1、2 天显著降低（均P＜0.05）。肾功能指标显示，与对照组相比，DFPP 组估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）在第1、2、3、5天均显著较高（均P＜0.05）。血常规指标显示，DFPP 组的白细胞和中性粒细胞在第1、2 天较对照组显著降低，血红蛋白（hemoglobin, HGB）在第1、2、3 天较对照组显著降低（均P＜0.05）。DFPP 组C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)在第1、2、3、5、7 天也较对照组显著降低（均P＜0.05）。各时间点血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转肽酶、乳酸脱氢酶、肌酐、心肌酶、血小板计数、凝血指数在两组间差异无统计学意义（见表2）。

表2 DFPP对多脏器功能的影响Tab 2 Effects of DFPP on multiple organ functions

此外，对照组12 例病人，因呼吸衰竭进行机械通气的有3 例，DFPP 组20 例均未行机械通气。DFPP 组机械通气的发生率较对照组显著降低（χ²=6.039,P=0.037）。

3 讨论

在高TG血症病人中，存在大量乳糜颗粒，可损伤胰腺毛细血管内皮细胞，引起胰腺微循环障碍、局部缺氧缺血，导致腺泡结构被破坏、局部环境酸度增加。进而导致胰酶渗漏、TG 水解，最终引起游离脂肪酸累积[7-8]。游离脂肪酸具有促炎作用，会加重对血管系统和腺泡细胞的损伤[9]。同时，游离脂肪酸激活胰蛋白酶原，引起胰腺炎症，导致AP的发生。自由基和炎症介质不断释放，对胰腺造成持续损伤，导致胰腺水肿甚至坏死；全身性炎症反应可引起多器官功能障碍或衰竭，导致病人死亡[10]。

与胆源性胰腺炎和酒精性胰腺炎相比，HL-AP的临床严重程度和并发症发生率普遍较高。研究显示，TG 浓度＞5.65 mmol/L 与AP 的发病风险增加相关；如果TG 水平＞11.3 mmol/L，则有5%的可能性发生AP，如果TG 水平＞22.6 mmol/L，则有10%～20%的可能性发生AP。TG≥22.6 mmol 的病人，其疾病严重程度显著高于TG 在11.3 ～ 22.59 mmol/L的病人。在一项前瞻性国际多中心研究中，Mosztbacher 等[11]分析了716 例AP 病例的数据，显示TG显著且呈剂量依赖性地提高了HL-AP 病人局部并发症和器官衰竭的发生率。

近年来，DFPP 开始被用于治疗HL-AP[12]。已有许多报道和研究支持治疗性血浆交换(therapeutic plasma exchange，TPE)降低HL-AP 病人TG 水平的有效性[13-15]。本研究发现DFPP 比常规治疗更快降低TG水平，与这些研究的结果一致。

TPE 迅速降低TG 水平，这对于减轻胰腺损伤、阻止HL-AP 的进展、预防并发症发生和促进对多器官功能恢复至关重要。Garg 等[16]的研究建议，如果病人能够耐受，最好在发病36 h 内开始TPE 治疗。Zheng 等[17]的研究建议，HL-SAP 病人在发病后24 ～ 96 h 内需评估并确定是否进行TPE 治疗。本研究显示，与常规治疗组相比，DFPP 快速降低TG而更好地改善HL-AP病人的肝、肾、肺功能。

TPE 对HL-AP 病人肺功能的保护作用已有报道。Dehal 等[18]报道1 例HL-AP 伴严重全身炎症反应的病例，TPE 治疗缓解了急性呼吸窘迫综合征；Eden 等[19]报道1 例女性HL-AP 病人急性呼吸衰竭，经TPE 治疗后肺功能明显改善；Gudivada 等[20]对1例HL-AP 进行强化胰岛素治疗和血浆置换，发现肾和肺功能明显改善。本研究发现，与常规降血脂治疗相比，DFPP显著降低了病人机械通气应用率，与上述研究结果相一致。

Eden 等[19]报道TPE 治疗可降低女性HL-AP 病人的血浆CRP，研究也发现DFPP 可以降低白细胞计数和CRP 水平，这可能与HL-SAP 和HLMSAP 病人全身炎症反应降低有关。同时本研究还发现，与常规治疗相比，DFPP 降低了HL-AP 病人入组第1、2、3 天的HGB 水平，这可能与降低全身炎症和血管通透性，从而提高早期液体复苏的效果有关。

本研究显示，与常规治疗方法相比，DFPP可以更快降低HL-AP病人的TG，改善肺、肝、肾功能，降低炎症指标，并有利于早期液体复苏。