二炔类化合物的活性位点研究及在硒吩骨架构筑中的应用

宋思清，刘鑫，冉红梅

（徐州工程学院，江苏 徐州 221018）

炔烃化合物中的C≡C 是由一个σ 键和两个π 键组成的，π键键能较低，易于被活化断裂，故炔烃化合物具有良好的活性，易发生串联环化反应。

硒元素在元素周期表中位于第四周期第VIA族，属于“氧族元素”，具有相对较低的氧化还原电位、易被极化等性质。炔烃和硒反应可以构建一系列含硒的环状化合物，如硒吩类衍生物、二硒醚类衍生物等，含硒化合物具有良好的生物和药物活性，被广泛应用于药物、光电器件材料等领域。因此，以二炔类化合物为底物，通过串联环化方式构建硒吩化合物是一种绿色高效的有机合成新方法，具有较好的实用价值和应用前景。

1 1，n-二炔参与的杂环骨架构建

1.1 1，4-二炔环化反应

1，4-烯炔作为许多天然产物和生物活性分子中的重要结构单元和有机合成中的多功能试剂，其中的炔烃官能团容易极化，发生[5+2]或[4+2]形式的环化反应。1，4-二炔类化合物在过渡金属的参与下，不管是自身发生分子内环化反应，还是结合其他原料进行分子间环化反应，均呈现出较高的活性。2017 年，Ohno 课题组[1]成功实现了通过在金催化下将对称的1，4-二炔化合物与吡咯发生串联反应构建环庚[b]吡咯骨架（图1）。该反应在80℃温度下，以甲苯为溶剂，经过吡咯与两个炔烃连续区域选择性氢化及7-endo-dig环化等过程，以高收率得到环庚三烯并[b]吲哚化合物，在使用不对称的1，4-二炔化合物时，同样可以得到非对映选择性的吡咯环并七元环化合物。

图1 1，4-二炔在金催化下的串联反应构建环庚[b]吡咯骨架

同年，Hashmi课题组[2]发表了1，4-二炔在无金属催化下通过级联环化的方式成功构建了C=O/C=C/C=N键，是合成异喹啉衍生物的新方法（图2）。在催化量的三乙胺作用下，乙腈作为溶剂，1，4-二炔和1-en-4-yn-3酮与异喹啉或喹啉N-氧化物在室温下便可形成3，4-二氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉或2，3-二氢-1H-吡啶并[1，2-a]喹啉。该反应经历了互变异构、[3+2]环加成、1，2-质子转移、1，4-加成等过程，为复杂分子的形成机制提供了理论指导。

图2 无金属催化1，4-二炔合成异喹啉衍生物

1.2 1，5-二炔环化反应

通过过渡金属催化的二炔类化合物环化反应是有机化学家们广泛关注的热点之一。2011 年，Liu 课题组[3]报道了在三价金的催化作用下，以1，5-二炔酮化合物和吲哚为底物发生的串联环化反应（图3），能够一步生成吲哚并七元环并呋喃骨架的多环化合物。此反应以二氯乙烷为溶剂，室温条件即可反应，产率较高，是合成含杂原子多环化合物的有效方法。

图3 1，5-二炔化合物与吲哚构建吲哚并七元环并呋喃骨架

茚骨架结构（1-亚甲基茚和苯并芴）在生物活性分子和药物活性分子中有着巨大的发展潜力，现已被用于医药、茂金属催化剂或富勒烯的制备等方面，甚至可以作为单体快速发生聚合反应合成高分子材料。1，5-二炔醇酯具有较高活性，在过渡金属催化下容易发生重排反应，生成不同结构的化合物。在1，5-二炔化合物亲电环化反应中（图4），铂催化1，5-二炔酯类化合物的串联重排反应构建茚骨架衍生物的反应机制如下：1，5-二炔在PtCl2催化下经过[3，3]-酰氧基迁移得到联烯基中间体A，紧接着中间体A 发生分子内的亲核进攻，随后经过5-endo-dig 环化形成中间体B，最后中间体B 中的烷基碳-氢键在酰氧羰基的活化作用下发生远程1，5-氢迁移，得到最终产物[4]。

图4 铂催化下1，5-二炔酯类化合物的重排反应构建茚骨架衍生物

2017 年，Kuhakarn 等[5]报道了在无金属条件下，以芳基磺酰肼与邻氨基取代的1，5-二炔为底物，四丁基碘化铵（TBAI）和叔丁基过氧化氢（TBHP）作为氧化剂协同作用，经历自由基串联环化，以中等至良好的收率生成一系列磺酰化的茚并[1，2-c]喹啉衍生物。该方法在没有金属催化剂的参与下，能够同时构建C-S、C-C和C-N键，一步法产生两个新的环，并且在该反应条件下具有良好的底物耐受性和官能团相容性（图5）。

图5 TBAI/TBHP催化的串联环化反应合成茚并[1，2-c]喹啉衍生物

1.3 1，6-二炔环化反应

在不同的过渡金属催化作用下，1，6-二炔可发生多种不同的串联环化反应，如图6 所示，主要经过以下四种反应途径进行：

图6 1，6-二炔的主要环化途径

（1）1，6-二炔和低价态过渡金属通过环金属化得到金属五元环中间体，然后和含有不饱和键的化合物发生加成反应（如［2+2+2］环加成、［2+2+1］环加成、［2+2+3］环加成等），这是目前研究最多的反应类型（图6 path a）。另外，也可以和其他活性试剂反应得到氢官能团化或双官能团化产物。

（2）在一定条件下，过渡金属插入到底物中生成R-[M]-R′物种，然后R-[M]-R 物种与1，6-二炔中的一个炔烃发生加成反应，接着再与分子内另一个炔烃反应形成五元环中间体（图6 path b）。最后，可直接还原消除得到官能团化产物，或者进一步发生分子内环化得到相应产物。

（3）过渡金属与炔烃配位使其亲电性增强，易接受亲核试剂进攻，C-[M]配位键迁移插入分子内另一个炔烃后得到六元环中间体，环外烯烃可以进行一些反应，最终实现目标产物的构筑（图6 path c）。

（4）当R1= H 时，过渡金属与末端1，6-二炔反应得到亚乙烯基金属卡宾中间体，可以进行生卡宾插入反应，经过底物设计生成所需产物（图6 path d）。

具有立体选择性的三位取代苯并呋喃酮衍生物存于许多具有生物学活性的天然产物中，目前，使用不对称催化的方法是构建立体中心的常用方式[6]，在这类反应过程中，与手性催化剂兼容的金属催化剂显得尤为重要。其中，Co、Au、Ru和Pd等常作为活化炔烃的有效催化剂。Ken Tanaka研究小组[7]证实了在一价铑及手性磷酸的协同催化下，1，6-二炔酯和炔丙基醇能够发生不对称酯交换反应和[2+2+2]环加成，得到3，3-二取代的苯并呋喃酮衍生物（图7）。

图7 铑催化的1，6-二炔环加成得到3，3-二取代的苯并呋喃酮衍生物

2017 年，Schipper 课题组[8]在过量的Cu（OTf）2作用下，以1，6-二炔和亚磺酸盐为底物，实现了1，6-二炔的级联环化反应，得到含亚磺酸酯的茚衍生物。经过氘代实验和机理验证，他们提出了合理的反应机理：铜催化剂与1，6-二炔配位增强了炔烃的亲电，亚磺酸盐对炔烃亲核攻击后得到中间体A，形成的C-Cu 键迀移插入到另一个炔烃中，得到含六元环的烯基铜中间体C。然后去脱质子化的同时发生分子内的芳环亲电取代反应，得到六元环金属中间体D，最后经过还原消除得到了最终的产物（图8）。

图8 Cu促进1，6-二炔加成环化获取茚衍生物

在非过渡金属催化的串联环化反应中，通常经过两种反应途径：通过加热或碱性条件下促进1，6-二炔重排为联烯化合物A或B，然后进一步发生分子内或分子间的环化反应，用于构筑环状分子（图9 path a）；也可能是反应过程中生成的自由基对炔烃进行加成，生成自由基C或D后进行环化反应，获得目标产物（图9 path b）[9-10]。

图9 非过渡金属催化下的1，6-二炔进行环化反应的主要途径

1.4 1，7-二炔环化反应

近年来，随着科学技术的快速发展及新药需求量的不断增加，天然产物的合成在药物发现中发挥着不可估量的作用[11]。人们逐渐意识到把工作重点放在活性底物的设计合成上。2021 年屠和姜[12]课题组首次合成1，7-二炔化合物，通过研究两个炔基的活性差异，发现与芳环直接相连的炔基与苯环共轭导致电子云密度较高，更容易接受自由基的进攻，是构建杂环骨架的主要驱动力之一。随后人们对1，7-二炔不断进行修饰，并探索不同化学环境下炔基的活性。2012年Chan小组[13]报道了1，7-二炔苯甲酸酯在Au（I）催化下发生的环异构化反应，从各自的单取代和双取代的1，7-二炔苯甲酸酯中合成了高度官能化的茚并[1，2-c]氮杂衍生物和氮杂双环二烯衍生物。当1，7-二炔为末端炔烃时，得到茚并[1，2-c]氮杂衍生物；当1，7-二炔只有内部炔烃时，得到氮杂双环二烯衍生物。此外，Liu 等[14]描述了金催化的1，7-二炔-3，6-双（丙炔基碳酸酯）衍生物的级联环异构化，用于构筑官能化的石脑油[b]环丁烯，见图10。

图10 金催化过程中1，7-二炔的例子

凭借1，7-二炔的多活性位点，反应往往会经历一些意料之外的路径。Li[15]报道了钯催化1，7-二炔与水氧化双环化反应，得到了呋喃[3，4-c]喹啉-4（5H）-酮（图11 a）。2021年Wang课题组[16]揭示了一种新的光催化kharasch型加成的杂原子连接1，7-二炔双杂环化，用于区域选择性生成骨骼多样性的三环2-吡喃酮，如吡喃[3，4-c]铬-2-酮和吡喃[3，4-c]喹啉-2-酮，具有良好的收率（图11 b）。Jiang 等利用BrCCl3和水的成本较低的优势，结合1，7-二炔容易制备且在光催化下具有广泛的官能团兼容性，发展了一类新颖的光催化反应。在10W 的蓝光照射下，BrCCl3的碳- 卤素键能够完全断裂，直接建立两个新的环（图11 c）。该反应实现了光照条件下的Kharasch 加成/SN″-级联环化制备功能化的β-萘酮。

图11 1，7-二炔的串联环化图谱

1，n-二炔化合物具有高活性的π电子体系，容易和过渡金属产生配位激发串联环化反应，或者与自由基中间体加成，在一定条件下能够生成多种不同结构的杂环化合物。目前，1，5-二炔和1，6-二炔参与的串联环化反应被科学家们研究较多，1，7-二炔相对较少，但其在构建六元环和稠环结构方面具有极大的应用前景。

2 硒吩的构建

硒吩及其衍生物是一类重要的含硒杂环化合物，具有用途广、环境稳定的特点。硒吩及其衍生物具有一定的生物活性，在有机合成、有机光电器件等领域引起人们越来越多的关注，在光电器件领域已展现出良好的性能，是目前光电材料领域的研究热点。

传统合成硒吩的方法包括在含有π 体系的直链前体上添加硒亲核体或亲电体，然后进行分子内环化。另外，有机含硒前体进行分子内环化可以直接转化成硒酚[17]（图12）。

图12 合成硒酚的两种常见方案

近年来，人们对苯并硒吩及其衍生物的合成进行了深入的研究，发现合成苯并硒吩衍生物的关键是在构筑苯并硒吩环的同时引入具有功能性的取代基，具体来看，苯并硒吩的合成方法主要为自由基环化法和亲电环化法。

Zeni 课题组[18]在2015 年报道了利用氯化铁促进1，3-二炔化合物和二烷基二硒醚的环化反应，获得了四取代硒吩衍生物（图13）。其反应机理是二硒醚在氯化铁的作用下发生异裂，其中的正离子与炔烃反应形成硒鎓离子A，在受到硒负离子的反式亲核进攻后生成烯炔烃中间体B，最后发生分子内亲核环化反应生成最终产物。利用该方法，作者研究二炔的底物适用性，实验发现，1，3-二炔取代基的芳炔衍生物同样可以进行分子间[4+1]环化反应，构建硒吩稠环化合物。

图13 氯化铁促进1，3-二炔化合物与二烷基二硒醚的[4+1]环化反应

2017 年，Koketsu 小组[19]利用1，3-二炔或1，3，5-三炔中自身的亲核性（例如噻吩、呋喃、硫和硒）与硒醚发生分子内级联环化反应，构建4种硒吩稠合的吖啶或喹啉（图14）。二甲酰基二硒化物起着双重作用，一是作为环化剂，另是提供硒源和亲核试剂，使产物中插入一个或两个硒原子和一个R′-Se 基团。该反应由铁盐引发Se-Se 键异裂，产生有机硒阳离子和阴离子，有机硒阳离子对炔烃进行亲电加成，然后吡啶邻位具有亲核性的杂原子进攻活化的硒正离子，导致三元环开环构建吖啶或喹啉环。硒吩环的形成也经历了有机硒阳离子与炔烃的亲电加成过程。该反应底物实用性广泛、官能团兼容性较好，仅在铁盐的催化作用下便可级联环化构建复杂的多环骨架，对1，n-二炔的底物设计具有一定的启发意义。

图14 FeCl3促进的分子内级联环化合成硒吩稠合的吖啶或喹啉衍生物

常用的有机硒醚化合物在一定条件下容易产生硒自由基，与末端炔烃进行亲电加成，可以快速地实现构建C-Se 键。无机硒源如硒粉、二氧化硒等也是常用的硒试剂，两类试剂在“一锅法”构建苯并硒吩类化合物中具有重要作用。

其中，邻炔基芳基硒醚的环化反应是合成硒吩类化合物的有效方法。这类反应常要求底物自身含有硒的活性官能团，底物合成路径复杂，甚至需用到昂贵的过渡金属催化剂，反应成本较高。结合文献可知，使用1，n-二炔与硒醚化合物进行串联环化反应制备硒吩的设计思路是可行的，减少了对中间体的分离提纯操作，一锅法就可以实现串联环化，又可以将催化剂循环利用，降低了反应成本。目前，我们课题组正在进行1，n-二炔与硒醚构建硒吩的相关工作，经过初步尝试，该想法是可行的，构建的硒吩化合物的应用价值正在探索中。

3 总结

杂环化学在分子生物学、有机合成化学、医药化学、染料化学、农药化学中有着十分广泛的应用。杂环化合物的研究方向主要存在于五元杂环和六元杂环中，常见的化合物有硒吩、呋喃、喹啉、吡咯等。在不同过渡金属的催化作用下，1，n-二炔可发生多种不同的串联环化反应，主要形式有环加成反应、官能团化反应、环异构化反应等，其核心结构可以通过简单的操作一步构建多个键而获得，从而提高了反应过程的经济性[20]。通过环化反应能够将简单的、链状的有机分子转化为复杂的含氮、含氧、含硒的环状化合物，比如硒吩及其衍生物、碳环化合物、杂环化合物等[21]，所得的这些环状化合物是很多药物分子、天然产物分子和新型材料的重要组成部分。本文简要综述了1，n-的环化方式及在硒吩构建中的例子，有关硒吩的不对称合成及光合成中的应用将成为重要的研究课题。