细胞焦亡在激素性股骨头坏死发病机制中的研究进展

胡康一　曹林忠　尚征亚　杨小瑞　张勇杰

【摘 要】 激素性股骨头坏死是由于糖皮质激素不正确使用导致股骨头内骨稳态失衡，股骨头周围血供受阻，造成股骨头缺血性坏死。细胞焦亡是近年来发现的一种由半胱天冬酶Caspase-1/4/5/11介导新的促炎性细胞程序性死亡，主要表现为细胞膜破裂，释放大量的促炎因子，募集更多的炎性细胞，发生机体级联反应。细胞焦亡广泛参与各种疾病的发生，其中由细胞焦亡导致的炎症反应是导致激素性股骨头坏死发生、发展的重要环节。从细胞焦亡的定义以及细胞焦亡途径中的关键因子NLRP3炎性小体、Caspase-1、核转录因子-κB、白细胞介素与激素性股骨头坏死的关系出发，探讨激素性股骨头坏死的发病机制，以期为防治提供新思路。

【关键词】 激素性股骨头坏死；细胞焦亡；糖皮质激素；发病机制；NLRP3；Caspase-1；综述

激素性股骨头坏死（steroid-induced avascular necrosis of femoral head，SANFH）是骨科常见的疑难病，长期或短期大量使用糖皮质激素是SANFH的重要发病原因之一［1］。SANFH发病症状隐匿，病情进展迅速，患者在短时间内就出现股骨头塌陷、髋骨关节炎等，致残率较高。国内外学者对SANFH发病机制的研究主要从血管内凝血、脂代谢紊乱、骨质疏松、骨内压升高、基因多态性等方面展开。从细胞焦亡的角度探讨SANFH发病机制是现在国内外研究的热点，细胞焦亡通过多种途径参与SANFH的发生、发展过程。本文就细胞焦亡的发生机制及参与SANFH的发病机制等进行综述。

1 细胞焦亡

细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式。2001年COOKSON等［2］在感染沙门氏菌的巨噬细胞中首次发现了这种特殊的细胞死亡方式，并将其命名为“细胞焦亡”。焦亡与其他程序性死亡有所不同，在形态学上兼具有凋亡和坏死的部分特点，在发生细胞焦亡时，细胞核浓缩、染色质DNA随机断裂降解，细胞膜上出现许多直径为10～15 nm的孔隙，导致细胞内外的离子平衡失调，发生渗透性肿胀，最后使得细胞膜破裂，释放出白细胞介素（IL）-1β和IL-18等大量活性物质［3］，激发机体免疫反应，募集更多的炎性细胞，加重机体炎症反应。当宿主细胞被微生物感染时，位于细胞质内的模式识别受体（PRR）经由病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）进行识别并结合相應配体，生成多蛋白复合物，激活半胱氨酸蛋白酶Caspase-1和Caspase-4/5/11，进一步切割GSDMD蛋白对细胞膜进行打孔，促进细胞焦亡的发生，释放出更多的炎性细胞因子激活炎性细胞，造成更重的局部和全身炎症反应。目前研究报道显示，细胞焦亡的激活方式有3种，分别为依赖Caspase-1的经典焦亡途径、依赖Caspase-4/5/11的非经典焦亡途径，以及通过Caspase-3/8切割Gasdermin蛋白的特殊焦亡途径。

1.1 经典焦亡途径 经典焦亡途径是细胞焦亡主要途径之一，其核心是Caspase-1的激活。细胞膜上的PRR通过DAMP和PAMP的识别，使核苷酸结合寡聚结构域（NOD）样受体（NLR）家族中的NLRP3蛋白通过中央NOD蛋白结构与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）结合［4］，招募pro-Caspase-1使炎性小体激活。炎性小体是一种多类蛋白复合物，包括NLRP3、NLRP1、NLRC4、AIM2炎性小体等，能够在机体自身免疫中识别出多种入侵的微生物、刺激性以及损伤信号［5］，同时炎性小体在Caspase-1的激活下发挥重要作用，使pro-Caspase-1活化成Caspase-1［6］。Caspase-1被激活后，一方面通过激活核转录因子-κB（NF-κB）促进IL-1β前体（pro-IL-1β）和IL-18前体（pro-IL-18）活化成促炎因子IL-1β和IL-18，另一方面Caspase-1有效切割GSDMD，分割为GSDMD-N和GSDMD-C（N端和C端）两部分，GSDMD-N具有亲脂性和成孔活性，N端结构域能够识别到细胞膜的磷脂分子并与之结合，使细胞膜形成孔道［7］，通过破坏Na+、K+的浓度梯度，从而使大量水分子涌入细胞内，增加渗透压，导致细胞肿胀、质膜溶解、胞内容物的释放，IL-1β和IL-18也穿过孔道，分泌到细胞外，导致焦亡的发生，并引发机体的炎症反应［8］。

1.2 非经典焦亡途径 非经典焦亡途径是不同于Caspase-1介导经典焦亡途径外的另一种焦亡途径，由Caspase-11/4/5介导。KAYAGAKI等［9］在小鼠Caspase-1激活模型的指导下，提出了一个“非典型炎性小体”，其中一个细胞的PRR识别革兰氏阴性菌的细胞壁成分脂多糖（LPS），然后寡聚形成能使Caspase-11激活的多蛋白复合体。Caspase-11本身能够通过与LPS中的脂质A部分高特异性、高亲和力结合，直接识别LPS［10］，这种结合触发了Caspase-11寡聚，从而激活其蛋白水解活性。并且，Caspase-4/5与Caspase-11具有相同的功能，通过直接结合LPS而被激活。Caspase-4/5/11能感知细胞内LPS，因此，LPS是细胞非经典焦亡途径的关键触发因子［10］。活化的Caspase-4/5/11会对GSDMD蛋白进行切割，使之分为N端和C端。GSDMD蛋白的N端介导细胞膜穿孔，从而促进细胞焦亡［11］。此外，虽然Caspase-/4/5/11不能像Caspase-1直接处理pro-IL-1β和pro-IL-18，但Caspase-11的激活可切割修饰Pannexin-1，引起细胞三磷酸腺苷的释放，进一步激活细胞膜上的P2X7受体并诱导K+外排［12］，最终激活NLRP3炎症小体，促进Caspase-1介导的IL-1β和IL-18的成熟和分泌［13］。

1.3 特殊焦亡途径 近期研究发现，不是只有Caspase-1/4/5/11才能介导细胞焦亡，与细胞凋亡有关的Caspase（如Caspase-3/8）同样也能通过切割Gasdermin家族蛋白使细胞焦亡［14］。化疗药物可以通过Caspase-3裂解出GSDME蛋白N端，使肿瘤细胞焦亡。Caspase-8被肿瘤坏死因子-α激活进而特异性地对GSDMC蛋白进行切割，产出N端与细胞膜上的磷脂分子结合，使细胞膜穿孔，诱导细胞焦亡［15］；Caspase-8还可以在转化生长因子β激活激酶1抑制的情况下，对GSDMD进行剪切并诱使细胞焦亡［16］。甚至有研究发现，在老化的中性粒细胞中，其特异性丝氨酸蛋白酶切割GSDMD并激活Caspase-3，从而诱导细胞焦亡［17］。

2 细胞焦亡与SANFH

SANFH是因为糖皮质激素的不正确使用导致的一种代谢性疾病。激素可以诱导骨髓间充质干细胞降低自身传代能力和向成骨细胞分化的能力［18］，以及诱发成骨细胞死亡，使骨代谢失衡，导致骨小梁结构改变，股骨头塌陷，并发局部无菌性炎症，加重SANFH的发生、发展［19］。同时，糖皮质激素的不规范刺激通过NF-κB依赖途径增加NLRP3炎性小体的表达与激活，促进Caspase-1的活化。一方面活化后的Caspase-1会刺激IL-1β、IL-18的成熟与分泌，另一方面Caspase-1将信号传递到下游焦亡执行蛋白GSDMD导致细胞膜破裂，释放出大量的炎性内容物，扩大了炎性反应。研究表明，骨代谢失衡作为SANFH的重要发生机制之一，细胞焦亡在骨稳态中有着重要作用，其炎性反应及相关蛋白在骨形成与骨吸收中起着重要的作用［20-21］，提示SANFH的发病机制可能与细胞焦亡有一定的因果关系。因此，从细胞焦亡角度研究SANFH机制，对SANFH的治疗有着重要作用。

2.1 NLRP3炎性小体与SANFH NLRP3炎性小体在细胞焦亡途径中非常重要。该小體是近年来发现的重要炎症复合体之一，由NLR家族的受体/传感器NLRP3、ASC的衔接蛋白和无活性的Pro-Caspace-1酶原［22］三个主要成分组成。K+外流、线粒体功能障碍、活性氧的产生、细胞内Ca+增多、溶酶体损伤等可以激活NLRP3炎性小体［23］。NLRP3炎性小体进一步激活Caspase-1切割GSDMD蛋白，释放促炎性细胞因子IL-1β和IL-18导致机体炎症级联反应，诱导细胞焦亡。糖皮质激素能够调节NLRP3炎性小体的组装［24-25］，激活NLRP3炎性小体，可能诱使骨髓间充质干细胞发生焦亡，从而使成骨细胞的分化程度降低，成骨细胞的生成减少，破骨细胞的生成增多，骨吸收能力增强。有研究发现，经LPS处理后显著提高骨髓间充质干细胞中NLRP3的表达，促进Caspase-1的活性，抑制骨形成［26］。ALIPPE等［27-28］研究发现，NLRP3参与炎症过程中骨质流失，并且在敲除NLRP3的小鼠基因模型中，骨丢失情况有所改善。LIU等［29］在糖尿病骨质疏松大鼠模型中发现，NLRP3炎性小体及其相关蛋白的表达水平增加，骨密度降低，破骨细胞标志物增加，NLRP3炎性小体会促进骨吸收。MCC950是一种有效且特异性的NLRP3炎性小体抑制剂，可减轻氧化应激下NLRP3炎性小体介导的MG63成骨细胞的抑制作用。褪黑素作为一种NLRP3抑制剂，可以通过Wnt通路抑制NLRP3炎性小体的激活，并促进成骨分化［30］。因此，抑制NLRP3炎症小体的过表达，可以减少细胞焦亡，从而减缓或减轻SANFH的发生、发展。

2.2 Caspase-1与SANFH Caspase-1是细胞焦亡经典途径中的关键蛋白之一。Caspase家族是一个进化保守家族，参与调控细胞程序性死亡，同时参与机体炎症反应。Caspase-1作为经典细胞焦亡通路的底物之一，糖皮质激素通过各种途径激活NLRP3炎性小体后，在内环境的炎症刺激下，本来存在于细胞中无活性的Pro-Caspase-1被切割成Caspase-1，导致炎性因子的释放，Caspase-1是细胞应对炎症刺激的关键因子。同时，由Caspase-1介导的细胞焦亡引起的骨稳态失衡，可能在SANFH中发挥作用。YANG等［20］实验研究发现，通过Caspase-1通路被释放的IL-1β出现高表达水平，从而抑制成骨细胞增殖和分化，而在AC-YVAD-CMK（Caspase-1抑制剂）条件下，能观察到IL-1β的低表达，并且伴随成骨细胞的增殖和分化。同时，ZHU等［31］在小鼠骨髓炎模型中发现，与细胞焦亡有关的蛋白均呈过表达状态，AC-YVAD-CMK可以抑制Caspase-1和GSDMD的增加，增加小鼠成骨特征。ZHANG等［32］研究发现，Caspase-1、GSDMD和NLRP3的过表达消除了焦亡抑制剂NSA对成骨细胞生存能力、焦亡、分化相关基因mRNA表达和ALP活性的影响，提示NSA通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡途径促进成骨细胞的增殖和分化。这些研究均表明，Caspase-1的过表达在抑制成骨细胞增殖和分化中起关键作用。糖皮质激素通过刺激炎性体的生成促进Caspase-1活化，诱导成骨细胞发生焦亡，导致成骨细胞数量下降，骨生成降低，骨稳态失衡，从而引起骨小梁塌陷，骨形态被破坏，进一步促进股骨头坏死的发生。这都提示Caspase-1与SANFH的病理机制有关。

2.3 NF-κB与SANFH NF-κB作为NLRP3炎性小体重要的上游激活因子，能够促进NLRP3蛋白的转录，刺激炎性小体的合成，诱导细胞焦亡的发生。有研究表明，NF-κB能够调控促炎细胞因子的分泌与成熟，广泛参与炎性反应，研究发现，地塞米松会使细胞中的NF-κB表达增加，从而上调NLRP3炎性小体的数量，导致细胞焦亡的发生；同时在糖皮质激素的作用下，NF-κB活化因子RANK与其配体RANKL相结合，诱导破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞［33］。因此，NF-κB是破骨细胞增殖和分化中重要的调节因子，是控制骨平衡的重要分子［34］。TIAN等［35］研究发现，NF-κB呈现出过表达状态时，可以诱导破骨细胞分化，增加破骨细胞数量，导致骨吸收增强，参与股骨头坏死的病理过程。ZHAO等［36］发现，抑制NF-κB的表达可以促进成骨细胞增殖和分化，抑制破骨细胞分化，减轻炎症反应。对骨缺损再生、改善股骨头坏死发生率有着良好的作用［37-38］。NF-κB信号通路是骨吸收的重要通路之一，参与了骨代谢平衡，同时，NF-κB也是免疫反应的经典炎性通路之一，对SANFH有着重要影响。骨代谢失衡与炎性反应作为SANFH的病理机制，相互作用，进一步证实NF-κB在SANFH中的关键作用。

2.4 IL与SANFH IL作为细胞焦亡释放的炎性因子，主要由中性粒细胞、单核巨噬细胞等分泌，具有调节免疫、介导炎症反应、调节组织代谢等功能。在细胞焦亡的过程中，无活性的IL-1β前体和IL-18前体被Caspase-1活化成熟，释放到细胞膜外，引发炎症级联反应［39］。在焦亡过程中，IL-1含量升高，从而以多种方式上调破骨细胞的形成，影响骨稳态。同时，糖皮质激素的过度使用促进体内发生无菌性炎症，产生的促炎因子通过影响骨代谢平衡刺激SANFH。IL-1β是IL-1家族中的成员，是各种炎性疾病的主要治疗靶标［40］。IL-1β与T淋巴细胞和B淋巴细胞以及巨噬细胞上的受体结合能促进RANKL的产生，IL-1β还能与破骨细胞前体细胞的RANK结合，促进破骨细胞的增殖和分化［41］，也可以通过增加巨噬细胞集落刺激因子的生成激活破骨细胞、抑制破骨细胞的死亡［42］。YU等［43］通过建立IL-1β基因模型发现，IL-1β增加了类固醇诱导股骨头坏死的风险。同时，细胞焦亡所产生的大量IL-1β又可以刺激IL-6的形成和分泌，IL-6可以抑制成骨细胞的分化、刺激破骨细胞的形成，这些都表明IL-1β在SANFH的发生、发展中起着重要作用。IL-18也是一種属于IL-1家族的促炎细胞因子，最初因γ干扰素诱导特性而被发现，通过促进Th1或Th2相关的反应，在多数炎性疾病中发挥致病作用［44］。IL-18也可以直接作用于T淋巴细胞，上调T淋巴细胞产生的RANKL，间接刺激破骨细胞的形成，促进骨吸收［45］。因此，细胞焦亡所带来的IL-1β和IL-18均能促使SANFH的发生、发展，从抑制细胞焦亡，下调IL-1β和IL-18的表达去减轻或减缓SANFH的进程不失为一个新的治疗方向。

3 小 结

SANFH的发病机制多种多样，炎症在SANFH的发生、发展中起着非常关键的作用。从细胞焦亡角度研究SANFH是近年来的热点，为SANFH的治疗提供了一个新的突破方向。但目前对于细胞焦亡机制的了解还不够完善，细胞焦亡调控SANFH作用机制还很少，仅能说明细胞焦亡对于SANFH有直接或者间接的作用。现有关于细胞焦亡在SANFH中的作用仅是在分子水平层面进行，病理层面的研究少之又少。只是对于焦亡过程所涉及的NLRP3炎性小体、Caspase、GSDMD蛋白、NF-κB、IL等因子在SANFH中的高表达，能参与骨代谢，从而推测它们与SANFH存在一定关系；但是否真正参与了SANFH的病理发展，还需要大量实验及数据去证明。并且对于炎性小体、Caspase等因子在SANFH的作用机制研究尚不明确，它们之间是否有关联？参与了哪种通路？是否抑制了它们的通路？使它们表达下调能否缓解SANFH的病理发展？需要更深一步研究探讨。随着相关研究的增多，将会更加清晰地了解SANFH的病理与细胞焦亡的关系，为SANFH的防治提供新的思路。

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收稿日期：2023-06-23；修回日期：2023-07-28