蛋白琥珀酸铁口服溶液联合罗沙司他或rhEPO在非透析肾性贫血患者中的应用比较

宋大莉, 袁 玲, 王晓娟, 齐金秋

(安徽理工大学第一附属医院/淮南市第一人民医院药学部, 安徽 淮南 232007)

肾脏不仅作为机体重要的代谢器官,同时也是红细胞生成素的重要分泌和调节器官,当肾功能不全时,肾小球中滤过膜的滤过功能下降,红细胞生成素的分泌减少,从而导致肾性贫血的发生[1]。此外,肾功能不全还会导致铁吸收不良以及利用率降低,从而使得体内铁储备不足,加重贫血症状。同时肾功能不全对体内的营养代谢也会产生不利影响,包含维生素B12与叶酸等营养物质的吸收和利用,影响红细胞的生成和修复,也会加重贫血症状[2]。临床上该疾病的治疗主要包括口服铁剂和重组人红细胞生成素的使用,以促进红细胞的生成和修复,但上述治疗方案可能会导致患者出现心血管事件及慢性铁中毒等副作用,治疗效果并不理想。罗沙司他作为多效性口服药物,能够激活红细胞生成素受体以及转铁蛋白受体,促进铁的吸收和利用,同时联合应用蛋白琥珀酸铁口服溶液可以同时促进红细胞的生成和铁元素的吸收利用。本研究比较蛋白琥珀酸铁口服溶液联合罗沙司他与蛋白琥珀酸铁口服溶液联合重组人红细胞生成素(Recombinant Human Erythropoietin,rhEPO)在非透析肾性贫血患者中的应用效果,为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取我院2020年4月至2022年10月收治的住院以及门诊非透析肾性贫血患者为对象。纳入标准:①符合《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》[3]标准:因各种肾脏疾病导致红细胞生成素(EPO)绝对或相对生成不足;同时满足男性血红蛋白(Hb)<130g/L,非妊娠女性Hb<120g/L;②年龄≥18岁,≤75岁;③慢性肾脏病(CKD)3～5期;④患者本人或其直系亲属签署同意书。排除标准:①治疗期间接受输血或透析治疗;②4周内已经接受铁剂治疗;③其他原发病导致贫血;④对蛋白琥珀酸铁口服溶液、罗沙司他、rhEPO等相关药物过敏;⑤既往接受器官或骨髓移植;⑥伴有心脏、肝脏等器质性病变;⑦患有精神疾病或恶性肿瘤;⑧血压高于140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),空腹血糖高于7mmoL/L,餐后2h血糖高于10mmoL/L,甘油三脂高于2.58mmoL/L,总胆固醇高于5.23mmoL/L;⑨妊娠期女性。采用简单随机法将纳入的120例患者分为两组。对照组给予蛋白琥珀酸铁口服溶液联合rhEPO治疗,观察组给予蛋白琥珀酸铁口服溶液联合罗沙司他治疗。两组具体一般资料见表1,统计学检验后发现差异没有统计学意义(P>0.05)。

表1 两组一般资料比较

1.2方法:两组患者均给予常规降压、控制血糖、抗炎及免疫抑制剂治疗。对照组给予蛋白琥珀酸铁口服溶液联合rhEPO治疗:蛋白琥珀酸铁口服溶液(成都利尔药业有限公司,国药准字HJ20160143)15～30mL/次,2次/d饭前服用,口服剂量根据需要调整。重组人红细胞生成素注射液(Roche Diagnostics GmbH,批准文号BS20000008)皮下注射,剂量100～120iu/kg,每周2次,共治疗30d。观察组给予蛋白琥珀酸铁口服溶液联合罗沙司他治疗;蛋白琥珀酸铁口服溶液,15～30mL/次,2次/d饭前服用,口服剂量根据需要调整。罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司,国药准字H20180024]每次100～120mg,每周3次,共治疗30d。

1.3观察指标和检测方法:肾功能相关因子检测:采集患者空腹状态下外周静脉血5mL,离心后收集血清,使用高性能液相色谱仪(Agilent公司,1290Infinity Ⅱ)检测血尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)、血清肌酐(Serum Creatinine,Scr)指标。贫血指标检测:取部分血清标本通过全自动血细胞分析仪(Sysmex ,XN-1000)中检测血红蛋白(Hemoglobin,Hb)、红细胞比容(Hematocrit,HCT)水平,未成熟网织红细胞比率(Immature Reticulocyte Fraction,IRF)水平通过比色法检测其水平。铁代谢指标检测:取部分血清标本放入全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特(Beckman Coulter)公司,AU 5800)中检测铁蛋白、总铁结合力、转铁蛋白饱和度。统计两组不良反应发生率。

2 结 果

2.1两组肾功能相关因子比较:两组治疗前后肾功能相关因子比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。观察组肾功能指标治疗前后差值与对照组比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组肾功能相关因子比较

2.2两组贫血相关指标比较:两组治疗前贫血相关指标比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较,两组Hb、HCT治疗后升高,观察组Hb、HCT治疗前后差值大于对照组(P<0.05),两组IRF治疗前后比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组贫血相关指标比较

2.3两组铁代谢指标比较:两组治疗前铁代谢指标比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。与本组治疗前比较,两组铁蛋白、转铁蛋白饱和度治疗后升高,总铁结合力治疗后降低,观察组铁代谢指标治疗前后差值大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组铁代谢指标比较

2.4两组不良反应比较:观察组累计不良反应发生率为11.67%(7/60)与对照组的10.00%(6/60)比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较n(%)

3 讨 论

非透析肾性贫血是指由于肾功能不全导致患者血红蛋白水平低于正常的贫血现象,该疾病的主要临床症状包括疲劳、乏力、呼吸困难等,严重者还会出现心衰等严重并发症,严重影响患者生活质量[4]。此外,肾功能不全还会干扰铁代谢过程、影响体内的营养代谢吸收和利用,影响红细胞的生成和修复,从而加重贫血症状。蛋白琥珀酸铁口服溶液联合rhEPO治疗是目前临床上应用较多的治疗方案,蛋白琥珀酸铁口服溶液作为含有二价铁成分的的口服铁剂,可以补充患者所需的铁元素,促进红细胞的生长,但该药物用量过大可能会导致患者出现慢性铁中毒,而联合rhEPO后可以直接刺激骨髓中的造血干细胞增殖,具有促进红细胞生成的作用,从而改善贫血症状。然而,有研究指出,rhEPO可能会增加患者心血管事件发生的风险,因此,临床上需要寻找疗效更好且安全性更高的药物。罗沙司他是一种新型口服药物,能够在低氧环境下调节人体内促红细胞生成素基因的表达,抑制低氧诱导因子的降解,进而提高促红细胞生成素的水平,诱导骨髓中干细胞分化为红细胞,增加红细胞数量,改善贫血症状[5]。

本研究结果显示,两组治疗前后肾功能相关因子比较,差异没有统计学意义(P>0.05),观察组肾功能指标治疗前后差值与对照组比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。这说明两种治疗方法在改善肾功能相关因子方面没有明显的差异。原因为本研究中两组患者均对原发病进行了针对性治疗,而蛋白琥珀酸铁口服溶液、罗沙司他、rhEPO药物主要是通过刺激红细胞生成来缓解贫血症状,而不能直接作用于肾功能修复。

基于此,本研究进一步分析两组患者的贫血相关指标,结果得知,观察组和对照组在治疗前后的Hb、HCT指标都有所提高,但观察组的治疗效果更好,差值更大,这表明观察组采用的治疗方法对贫血情况和红细胞形态有更好的改善作用。分析原因为,低氧诱导因子(Hypoxia-Inducible Factor,HIF)是人体细胞对氧分压变化的敏感性感受器,是控制机体对氧浓度变化做出生理反应的重要转录因子之一。在低氧环境下,HIF被稳定表达,从而诱导一系列下游基因的表达,其中包括促红素(Erythropoietin,EPO)和促红素受体等相关基因,从而提高血液的氧运输能力[6-7]。罗沙司他是一种口服的小分子化合物,它可以逆转并抑制蛋白氢化酶(Prolyl Hydroxylase Domain,PHD)的活性,从而模拟机体的低氧环境。在低氧环境下,HIF被稳定表达,但这种作用是短暂的,因为在正常氧供的情况下,PHD会重新活化,降解HIF,且罗沙司药物作用强度与剂量呈正相关关系,即剂量维持可以促进HIF稳定表达的效果,进而促进EPO等一系列下游基因表达,提高Hb、HCT指标。而在铁元素恢复方面,两组的IRF指标在治疗前后没有明显的差异,这可能是IRF指标的变化受饮食、炎症反应等多种因素的影响有关[8]。

本研究进一步对铁代谢指标进行分析,结果显示,治疗后,两组患者的铁蛋白和转铁蛋白饱和度均呈上升趋势,而总铁结合力降低,铁代谢状态发生改善,但观察组改善更为显著。这是由于铁调素作为一种负性调节因子,可以抑制EPO的合成和释放,从而影响红细胞的生成。罗沙司他可以通过增加EPO受体的表达,降低铁调素水平,促进EPO的作用,从而促进造血干细胞的增殖和分化,加强机体对铁的获取、转运和利用能力,采用多种途径来促进红细胞的生成,从而使得铁蛋白以及转铁蛋白饱和度升高,然而血液中存在的转铁蛋白被更多地用于结合铁,因此总铁结合力的值会降低[9-10]。

本研究结果还显示,观察组与对照组在不良反应发生率方面没有显著差异,但本研究样本量过少、可能会导致研究中未能发现真正存在的差异或效应,因此,以后的研究中,需要扩大样本量来进一步验证结果的可靠性。另外,本研究的不足之处在未对蛋白琥珀酸铁口服溶液可能导致的慢性铁中毒及rhEPO可能引起的心血管事件等不良反应进行研究,今后研究会将这两项纳入不良反应观察指标。

综上所述,蛋白琥珀酸铁口服溶液联合罗沙司他治疗非透析肾性贫血对贫血指标、铁代谢指标的改善均优于蛋白琥珀酸铁口服溶液联合rhEPO,同时可保证安全性,值得临床推荐。