复发性卵巢癌治疗研究进展

吴路,马焱,马尔克亚·卡马力拜克,李莉

卵巢癌(ovarian cancer,OC)在妇科恶性肿瘤中死亡率位居第一,其5年生存率约为47%,主要死亡原因是复发和化疗耐药[1]。大约70%的晚期OC患者在一线治疗后3年内出现复发。复发性卵巢癌(recurrent ovarian cancer,ROC)是指初诊时行肿瘤减灭术联合化疗等方法治疗并达到完全缓解,在停止治疗后重新出现病灶(主要位于上腹部及盆腹腔脏器,主要涉及膈肌、肝脏、脾脏、膀胱、输尿管、乙状结肠、直肠等),临床多表现为CA125升高,影像学检查提示有肿块,且出现不明原因肠梗阻、胸水和腹水。无铂间期(platinum-free interval,PFI)定义为最后一次给药至复发的时间间隔,是临床试验中最广泛使用和接受的预测化疗反应、预后以及患者队列选择和分层的临床替代指标。根据PFI的长短可将ROC分型为铂耐药ROC(<6 个月)和铂敏感ROC(>6个月),复发后平均5年生存率低于10%[2]。为ROC患者选择合适的治疗方案可减少或稳定肿瘤负荷,并将无进展生存期 (progression-free survival,PFS)和总生存期(over survival,OS)延长,同时保持生活质量。近年来,可用于ROC的治疗选择方式不断增加,本文就手术、化疗、靶向治疗、放疗、调制电热疗等方面进行综述。

1 ROC的手术治疗

鉴于初次细胞减灭术的广泛应用,二次细胞减灭术(secondary cytoreduction surgical,SCS)也可用于ROC。ROC常复发于上腹部及盆腹腔脏器,手术范围应根据器官受侵犯情况而定,术中尽可能减灭病灶,必要时需联合相关的外科医师共同制订手术方案,旨在切除肿瘤组织,必要时切除受累脏器,且尽量减少手术并发症。目前SCS的适应证主要根据妇科肿瘤工作组(Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie,AGO)评分,但AGO评分阳性患者仍有将近1/4患者无法实现完全肿瘤切除(complete tumor resection,CTR),因此建议纳入更多的指标来评估患者是否可行SCS。关于ROC患者行SCS联合化疗与单独化疗的比较研究结果已经证实,与单纯化疗相比较,SCS联合化疗可改善患者的PFS,但对远期OS的影响仍有争议。

1.1 SCS的适应证

首先应根据术前影像学检查和预后因素等来确定适合行SCS的患者。在AGO DESKTOP I试验中包括267例患者,与术后残留患者相比,完全切除的患者OS显著延长(P<0.001),并且得出适合SCS患者的AGO评分参数:诊断时FIGO分期为早期、首次手术后肿瘤无残留、良好的体力状态及腹水≤500 mL[3]。在DESKTOP II试验中对相同的评分进行了前瞻性验证,证实了AGO评分阳性患者中76%可实现CTR[4]。AGO评分证实了选择过程的优势,以确定适合行SCS的患者,并有助于避免手术并发症,而术前影像学检查可以诊断局部与多灶复发,这也是CTR有效的预测因素。并且根据既往研究还需要考虑患者的年龄、一般状况、合并症及PFI,最重要的是必须有实现CTR的机会。

1.2 SCS联合化疗与单独化疗

GOG-0213试验共纳入485例铂敏感ROC患者,240例行化疗前的SCS,245例只进行单独化疗,手术组与非手术组相比中位PFS延长,但中位OS并未延长[5]。SOC-1试验招募357例铂敏感的ROC患者,随机分配到手术组(182例)与非手术组(175例),手术组与非手术组的中位PFS分别为17.4个月和11.9个月(P<0.001),PFS显著延长[6]。DESKTOP-III试验对407例铂敏感ROC患者进行随机分组:206例行SCS联合化疗,75.5%的患者实现了完全切除,201例只行单独化疗,手术组和非手术组的中位OS分别为53.7个月和46.0个月(P=0.02),研究还显示CTR的患者预后最好,中位OS为 61.9个月,因此在患有铂敏感ROC的女性中,SCS联合化疗的OS比单独化疗更长[7]。最近的一项包含36项研究的Meta分析显示,SCS如果能最大程度切除肿瘤,可显著延长铂敏感ROC患者的OS[8]。基于上述研究结果,CTR是铂敏感ROC中最关键的生存决定因素。因此在接受SCS的铂敏感ROC患者中,最强的OS预测指标是最大程度的细胞减灭和最小的残留病灶,CTR应成为SCS的最终目标。目前根据DESKTOP-III研究结果显示,只有75.5%的患者实现了CTR,因此未来需要探索更可行的评分系统筛选适合手术的ROC患者。

2 ROC的化疗

铂类化合物是OC患者最有效的化疗药物,因此也适用于ROC患者。铂敏感ROC患者,可应用铂类联合方案或单独使用铂类以降低毒副作用。尽管大多数铂敏感ROC患者的治疗方案都涉及铂,但化疗后会出现疗效丧失和毒性增加,这成为联合应用不同作用机制化疗药物的重要前提。铂耐药ROC患者推荐的化疗通常依赖于非铂类治疗。术中腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)在临床中也受到越来越多的关注,这是一种在手术期间腹腔给予化疗药物的有效方法,而且热疗可增强组织吸收,当化疗药物温度在40～43℃之间时可达到最大的化疗效果。

2.1 铂敏感ROC患者的化疗

对铂敏感ROC患者,可行以铂类为基础的各种化疗组合,包括卡铂或顺铂与紫杉醇、吉西他滨、聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)加或不加贝伐单抗的组合。联合治疗已被证明比单一铂类药物具有更好的PFS和OS。最近一项前瞻性II期研究比较了PLD联合卡铂(PLDC)与吉西他滨联合卡铂(GC)在100例铂敏感ROC患者中的疗效和耐受性,结果表明PLDC和GC都是铂敏感ROC患者的良好治疗选择[9]。NCT01837251 试验纳入682例ROC患者,其中345例被随机分配接受卡铂-PLD-贝伐单抗(试验组),337例被随机分配接受卡铂-吉西他滨-贝伐单抗治疗(标准组),试验组和标准组中位PFS分别为13.3个月和11.6个月,这两种方案都是较好的联合治疗选择方案[10]。紫杉醇治疗与86%的高脱发率和20%的中重度神经毒性相关,卡铂和吉西他滨治疗的普遍不良反应是血液学毒性表现,如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症,因此应根据每种化疗药物的毒性特征单独选择适当的治疗方案。此外,临床试验可为铂敏感ROC患者提供进一步治疗选择。

2.2 铂耐药ROC患者的化疗

对于铂耐药ROC患者,目前暂无标准或有效的化学疗法,大多采取单药化疗,最常用的化疗药物是紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、PLD、贝伐单抗的无铂单药治疗。每周紫杉醇方案显示出反应率在20%～30%范围内,且神经毒性低于标准每3周给药方案,已成为大多数铂耐药ROC随机研究的控制组[11]。最新的一项Meta分析显示,与其他非铂单药相比,针对铂耐药ROC患者的化疗,反应率最高的药物还是铂类药物,提出了铂耐药ROC患者可能可以重新从铂类药物治疗中获得显著益处的观点[12]。最新NCCN指南针对铂耐药ROC化疗“可能有效方案”中新增推荐含铂化疗方案,这对铂耐药ROC患者的化疗方案提供了更多选择[13]。有研究显示,接受贝伐单抗联合吉西他滨治疗的铂耐药ROC患者与仅接受吉西他滨治疗相比,贝伐单抗联合吉西他滨方案改善了铂耐药ROC的PFS和OS,此外该方案的不良反应未见明显增加[14]。因此,在铂耐药ROC患者能耐受的情况下,联合化疗也可用于此类患者。对于铂耐药ROC患者的药物选择应取决于既往治疗史、残留毒性、治疗的可用性、成本和便利性,应在获得完整信息后确定治疗方案。

2.3 术中HIPEC

在高温条件下进行的手术期间的腹膜内化疗称为HIPEC。由于OC通常经腹膜腔传播,腹膜复发是最常见的复发类型,因此引入HIPEC作为增加肿瘤细胞中药物浓度的一种手段。热疗增加了化疗药物在腹膜表面的渗透,并通过削弱DNA修复来增加癌症对化学疗法的敏感性。热疗还诱导细胞凋亡并激活热休克蛋白,这些蛋白充当自然杀伤细胞的受体,抑制血管生成,并通过促进蛋白质变性而具有直接细胞毒性作用。尽管研究表明CTR是铂敏感ROC患者最重要的预后因素,但最新DESKTOP-III试验结果显示只有75.5%的患者实现了CTR,因此,将HIPEC 纳入手术以补充手术和提高生存率是合理的。多项研究表明减瘤手术联合HIPEC可延长无瘤生存期和OS,对晚期OC及铂敏感ROC的治疗有效[15-16]。尽管HIPEC已得到广泛使用,但化疗方案尚未标准化,顺铂单药治疗是最常见的治疗方案,但阿霉素、丝裂霉素、紫杉烷类、米托蒽醌或这些药物的组合也被广泛使用。HIPEC对手术患者的安全性影响不大,术后并发症发生率、3级或4级不良事件的发生率以及与生活质量在手术加HIPEC组与手术组之间差异无统计学意义。因此对于铂敏感ROC患者,术中HIPEC是一种有益方法,特别是对于术中无法实现CRT的患者,可直接在肿瘤部位增强效果。目前关于ROC患者的治疗方案、药物剂量以及随访时间长短等方面存在显著的异质性,因此需要更多高质量的临床研究数据来统一并确定治疗中的重要参数。

3 靶向治疗

3.1 聚腺苷二磷酸核糖多聚酶抑制剂

大多数ROC患者最终对铂类产生耐药性,因此,在这一领域对聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(PARP)抑制剂等新疗法的需求更加迫切,并且维持治疗的概念越来越重要。PARP抑制剂等靶向疗法已成为OC及ROC患者最值得关注的新疗法之一,尤其是对于BRCA1或BRCA2突变或同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)的患者。PARP抑制剂可通过作用于单链DNA断裂或碱基切除修复来中断肿瘤细胞DNA修复,破坏其稳定性并导致细胞死亡[17]。目前PARP抑制剂(奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼)已获得FDA和欧洲医学协会(EMA)的批准[17]。PARP抑制剂既可以联合其他药物治疗ROC,也可以作为化疗结束后的维持疗法。

3.1.1 PARP抑制剂的维持治疗在ROC治疗中的应用 在铂敏感ROC患者中使用PARP抑制剂进行维持治疗是一种成熟、有效且耐受性良好的治疗选择。无论铂敏感ROC的BRCA突变或HRD状态如何,PARP抑制剂在铂敏感ROC的治疗和维持治疗中使用都表现出良好的效果。

① 奥拉帕尼 在所有PARP抑制剂中,奥拉帕尼是临床中应用最广泛的药物,并取得了良好的结果。SOLO2/ENGOT-Ov21试验评估奥拉帕尼在BRCA1/2突变的铂敏感ROC患者中的维持治疗,招募了295例符合条件的患者分为奥拉帕尼组(n=196)和安慰剂组(n=99),研究者评估,奥拉帕尼组的中位PFS明显长于安慰剂组(P<0.001),并且对BRCA1/2突变的铂敏感ROC患者的生活质量无不利影响。Poveda等[18]对SOLO2/ENGOT-Ov21进一步随访研究,奥拉帕尼组和安慰剂组的中位OS分别为51.7个月和38.8个月(P=0.054),尽管差异无统计学意义,但这些发现具有临床意义,并支持在这些患者中维持使用奥拉帕尼。以上研究主要针对BRCA突变的铂敏感ROC患者,最近的研究对象为铂敏感ROC患者,无论BRCA状态如何,奥拉帕尼维持治疗在铂敏感ROC患者中非常有效且耐受性良好[19-20]。Francis等[21]对SOLO2试验中不良事件相关的奥拉帕尼中断、剂量减少和停药的患者进一步研究表明,在前12周内减少剂量和中断奥拉帕尼相关不良事件的管理对PFS和OS没有影响。因此在铂敏感ROC患者中,无论BRCA突变及HRD状态如何,奥拉帕尼均显示可显著改善PFS。

② 尼拉帕尼 尼拉帕尼已被批准用于对最后一次铂基治疗表现出部分或完全反应的ROC患者,无论其BRCA突变或HRD状态如何。NCT03705156试验中265例铂敏感ROC患者被随机分配接受尼拉帕尼(n=177)或安慰剂(n=88)治疗,接受尼拉帕尼的患者与安慰剂中位PFS分别为18.3与5.4个月(P<0.001),与安慰剂相比,尼拉帕尼维持治疗可将铂敏感ROC患者的疾病进展或死亡风险降低68%,并延长PFS[22]。QUADRA研究显示,尼拉帕尼在经过大量预处理的患者中显示出疗效,尤其是HRD和铂敏感ROC患者,并且该研究进一步证明了PARP抑制剂和其他化疗药物之间的协同作用[23]。在一项随机对照研究中,553例铂敏感ROC患者入组,分为尼拉帕尼组372例和安慰剂组181例,接受300 mg/d尼拉帕尼治疗的患者与安慰剂组的患者相比,无论其是否具有BRCA突变,其PFS更长,亚组分析显示BRCA突变组具有更长的PFS[24]。以上研究均显示尼拉帕尼在铂敏感ROC中显示出良好的效果。在尼拉帕尼维持治疗铂敏感ROC患者过程中,如果患者不能耐受,可以减量或中断治疗。Mirza等[25]评估了尼拉帕尼治疗ROC的疗效和安全性,认为根据毒性标准适当减少剂量很重要,并支持在ROC患者中安全长期使用尼拉帕尼进行维持治疗。

③ 鲁卡帕尼 ARIEL3试验纳入564例铂敏感ROC患者:375例(66%)为鲁卡帕尼组,189例(34%)为安慰剂组,鲁卡帕尼组BRCA突变癌患者(130例)的中位PFS为16.6个月,而安慰剂组(66例)中位PFS为5.4个月(P<0.001),鲁卡帕尼组HRD患者(236例)的中位PFS为13.6个月,而安慰剂组(118例)中位PFS为5.4个月(P<0.001);意向治疗人群鲁卡帕尼组和安慰剂组中位PFS分别为10.8个月与5.4个月(P<0.001),具有BRCA突变患者的中位PFS较高,以上结果证明鲁卡帕尼可显著改善铂敏感ROC患者的PFS[26]。Ledermann等[27]对ARIEL3进一步研究显示,鲁卡帕尼与安慰剂相比,PFS显著改善,而且不影响首次进展后从后续治疗中获益。Clamp等[28]对ARIEL3试验的亚组进一步分析显示,在BRCA突变和同源重组缺陷队列中,鲁卡帕尼组与安慰剂组相比,中位PFS也显著延长。

3.1.2 PARP抑制剂联合治疗在ROC治疗中的应用 奥拉帕尼对HRD的铂敏感ROC特别有效,尤其是在那些具有BRCA突变的肿瘤中,在目前可作为预测性生物标志物,这种DNA修复缺陷也赋予此类ROC患者对铂的独特敏感性,表明铂和PARP抑制剂敏感性之间存在联系。Gao等[29]对既往前瞻性研究纳入的1 169例ROC患者进行分析,比较PARP抑制剂单药治疗和联合治疗对PFS的疗效,单药治疗的中位PFS为8.5个月,联合治疗为16.0个月,其中奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼单药治疗的PFS中位数分别为9.5、10.5和12.0个月,联合治疗的PFS中位数分别为19.0、20.0和25.0个月,PARP抑制剂联合治疗作为ROC的维持治疗比单药治疗更有效。Liu等[30]纳入90例ROC患者,与单独使用奥拉帕尼相比,西地拉尼联合奥拉帕尼治疗铂敏感ROC显著延长了PFS。最近一项荟萃分析共纳入3项符合条件的随机对照试验,涵盖343例铂敏感性ROC患者,与对照组相比,PARP 抑制剂联合治疗可显著改善铂敏感ROC患者的PFS,尤其是BRCA突变患者,另外,联合治疗的OS也优于单一治疗[31]。然而,当PARP抑制剂与化疗联合使用时,两种方案的全剂量很少实现,因为它们都具有重叠的骨髓抑制毒性。因此,PARP抑制剂与生物制剂(如抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂和其他生物制剂)的联合治疗对铂敏感ROC患者能诱导更大的DNA损伤,而毒性比化疗组合减小。未来可进行更多的相关临床试验以提高患者的PFS和OS。

3.2 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)在ROC患者治疗中发挥着重要作用,主要是通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4) 和PD1或PDL1的抗体细胞发挥作用。最近的一项大型临床试验显示,单药ICI帕博利珠单抗对ROC患者反应率低下[32]。然而Liao等[33]研究表明帕博利珠单抗与卡铂在铂耐药ROC中具有良好的活性和耐受性。PD-L1抑制剂已被证明可通过恢复抗肿瘤免疫来增强PARP抑制剂的抗肿瘤活性,并在ROC患者中ICI联合PARP抑制剂有较高的应用价值。因此,在ROC临床试验中评估ICI联合PARP抑制剂的疗效是一种潜在的治疗策略。但就目前文献数据表明,ICI并未成为ROC常规治疗临床实践的一部分。原因主要为ICI对ROC患者的治疗效果一般,作为铂耐药ROC患者的单一疗法仅显示出适度的反应。

3.3 抗血管生成药

大量血管生成是癌症的标志之一,ROC患者也不例外。贝伐单抗是一种抗血管生成药,其在OC的一线和二线治疗中的应用已得到充分证实。抗血管生成药在ROC治疗的所有阶段都发挥着重要作用,包括铂耐药ROC。NCT01837251试验纳入682例铂敏感ROC患者均以贝伐单抗作为基础治疗,并取得较好的治疗效果[10]。在铂敏感ROC患者中,贝伐单抗二线化疗可降低淋巴结、盆腔和腹部复发的风险[34]。Zsiros等[35]研究表明帕博利珠单抗与贝伐单抗和口服环磷酰胺的组合具有良好的耐受性,并在95.0%的ROC患者中显示出临床获益和持久的治疗反应。贝伐单抗在单一疗法、联合化疗及化疗后维持治疗,可显著改善ROC患者的缓解率和PFS。未来可进行更多的抗血管生成药与其他药物的联合治疗的相关临床试验,提高患者的PFS及远期生存率。

4 其他疗法

4.1 放射治疗

放疗虽然不是OC的主要治疗方式,但可以作为晚期OC和ROC的术后辅助治疗和姑息治疗,特别是三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)技术的发展使肿瘤局部控制率明显提高。Chang等[36]前瞻性纳入30例ROC患者,17例接受3D-CRT,13例接受IMRT,中位随访28(17～42)个月后,3年局部控制率和OS分别为84.4%和55.8%,对于转移灶数量有限的ROC患者,IMRT可能具有安全有效的肿瘤控制。Yang等[37]回顾性分析43例经3D-CRT或IMRT治疗的ROC患者的预后因素,得出放疗技术和放疗剂量(≥60 Gy)是独立的预后因素 (P=0.035和P=0.046),与3D-CRT 相比,IMRT改善了术后和多次化疗后ROC的局部控制率和OS,并且3D-CRT和IMRT的毒性是可以耐受的。由于这些技术可以在很大程度上减少对周围正常组织的损伤,同时可以增加对肿瘤的放疗剂量,这使得放疗在ROC患者的治疗中具有更大价值。晚期ROC的主要目标是延长患者的生存期,同时保持生活质量。对各种放疗技术的研究包括局部复发部位的抢救放疗、腔内放疗和预防性盆腔放疗,均取得了令人满意的结果。随着放疗技术的进步和毒性的相应降低,放疗已广泛应用于ROC的治疗。

4.2 调制电热疗

射频热疗(radiofrequency hyperthermia,RFH)是通过射频能量加热身体,它已被应用于治疗不同类型的癌症。调制电热疗(modulated electro-hyperthermia,mEHT)是一种RFH,它使用阻抗耦合与幅度调制的13.56 MHz载波射频[38]。与传统RFH类似,mEHT通常每周1～3次,每次60 min,不同的是射频能量被mEHT中的肿瘤细胞选择性地吸收,这有助于更合理地杀伤肿瘤细胞。Yoo等[39]纳入了19例ROC患者行mEHT治疗,应用功率分别为110 W、130 W和150 W/d,150 W是最大应用功率,得出mEHT对ROC患者是可行的,mEHT治疗的最佳剂量为150 W/d。另外mEHT也可联合治疗,每周1次的紫杉醇或顺铂联合mEHT治疗对ROC、输卵管癌或原发性腹膜癌的女性患者可能是安全的,因此值得在临床试验中进一步研究[40]。与传统治疗相比,添加mEHT有利于实现更高的反应率和更好的局部控制,并且是可行的。未来需要更多研究探索mEHT联合化疗治疗ROC的有效性和安全性。

综上,随着ROC研究的不断深入,对ROC患者管理已取得了巨大进展。SCS已被证明对铂敏感ROC患者安全有效,此类患者如有CTR 机会,则首选SCS。并且对于铂敏感性ROC患者应进一步探索提高CTR率的策略。化疗仍然是ROC患者的标准治疗,对于铂敏感ROC患者,可选以铂为基础的联合化疗,对于铂耐药ROC患者,若患者可耐受联合化疗,则效果较单药化疗更好。PARP抑制剂已越来越受到关注,尤其是对于BRCA突变的铂敏感ROC患者,PARP抑制剂在铂敏感ROC患者的维持治疗和联合治疗均表现出很好的疗效。虽然PARP抑制剂治疗有不良反应,但它们通常不像化疗或其他靶向疗法观察到的那么严重,并且可通过支持治疗和减少剂量得到控制。另外,ICI及抗血管生成药物等靶向治疗也为改善ROC患者预后提供了潜力。