Vaspin与多囊卵巢综合征糖脂代谢有关的新研究进展

于京京,高彩虹,郝晓莹

作者单位:030001 山西 太原,1.山西医科大学;2.山西医科大学第二医院妇产科

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一类妇科内分泌疾病,目前发病率呈逐年增长趋势,影响到约5%～15%的育龄期女性,是引起育龄期女性不孕症的常见原因。其主要症状包括雄激素过多、排卵功能障碍,常伴有肥胖和/或胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)[1]。PCOS的发病机制尚不明确,但糖脂代谢异常、遗传因素、高水平雄激素暴露和社会环境因素等在PCOS的发生发展中发挥着重要作用[2]。有研究表明脂肪因子Vaspin与PCOS的糖脂代谢具有密切相关性[3],但具体机制尚不明确。本文拟对Vaspin在PCOS中可能存在的作用机制进行综述。

1 Vaspin简介

Vaspin是2005年日本学者在肥胖和IR达到高峰时的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushina Fatty,OLETF)中发现,是由腹部白色脂肪分泌的一种新型脂肪因子,进一步研究发现该因子也在皮下白色脂肪中表达,深入研究发现血清中Vaspin主要由内脏脂肪组织分泌[4]。随后Vaspin还被发现在人类下丘脑、甲状腺、胰腺、肝脏、胃、卵巢、胎盘、睾丸、皮肤和小鼠棕色脂肪组织中表达[3],提示其可能在多个系统发挥作用。Vaspin是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员,具有3个β-折叠、9个α-螺旋环、1个灵活的反应中心环及1个蛋白酶识别序列的结构[4],有胰岛素增敏、抗炎的特性,并参与机体氧化应激(oxidative stress,OS)反应,还与PCOS、T2DM及其并发症、冠状动脉疾病等糖脂代谢疾病相关[5]。PCOS是一种关于糖脂代谢紊乱的妇科内分泌疾病[1],PCOS患者血清Vaspin还与腰臀比、体质量指数(BMI)、胰岛素抵抗指数及甘油三脂呈正相关[6],提示Vaspin与PCOS具有相关性[3]。由此推测,Vaspin可能在PCOS的发生发展中起一定作用。

2 Vaspin、PCOS与IR

2.1 Vaspin与IR

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/葡萄糖转运体(PI3K/Akt/Glut)的异常会影响糖代谢,引发IR甚至糖尿病(DM),研究发现使用Vaspin干预的HFD喂养大鼠其外周组织中p-Akt/Akt值和Glut2、Glut4表达较未使用Vaspin干预的大鼠增加,提示Vaspin可通过干预PI3K/Akt/Glut信号途径来改善大鼠外周组织的糖耐量和胰岛素敏感性[6]。研究发现给予DM大鼠杨芽黄素后,脂肪组织中NF-κB蛋白表达降低,其糖耐量和IR明显改善[7],提示抑制NF-κB信号通路传导可以改善糖耐量和IR。Liu等[6]发现与普通饮食喂养大鼠比,HFD大鼠脂肪组织中p-IκBα与IκB的比值、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA水平显著增加,而在Vaspin干预后水平降低,证实Vaspin可抑制IκBa/NF-κB信号通路传导。此外,Heiker等[8]还发现给予外源性Vaspin诱导胰岛细胞(INS)分泌的胰岛素明显多于未给予Vaspin诱导INS所分泌的胰岛素,但两组反映INS分泌功能的C肽无明显差异,表明Vaspin可通过减少胰岛素的降解改善糖耐量受损。细胞研究发现,高脂高糖可诱导胰岛β细胞产生OS,损伤β细胞,影响β细胞功能,深入研究发现Vaspin能够提高细胞的血清总抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)[9],提示Vaspin可以改善胰岛β细胞的OS,减少β细胞损伤,从而改善IR,这证实Vaspin是IR的保护因子。

2.2 PCOS中Vaspin与IR关系

PCOS患者中约70%伴有IR和高胰岛素血症。王明娟等[10]发现PCOS患者血清中Vaspin水平升高,并与空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈正相关。OLETF大鼠IR值达峰值时,血清Vaspin水平显著升高,随着DM疾病进展,Vaspin水平开始下降,作者认为早期Vaspin水平显著升高是改善IR的一种生理代偿机制,但随着疾病进展,Vaspin处于一个失代偿状态[4]。以上研究提示,PCOS血清Vaspin水平的升高可能仅是胰岛素敏感性下降时和IR的代偿反应。

综上,Vaspin可通过激活PI3K/Akt/Glut信号通路、抑制NF-κB信号通路、抗氧化应激及减少胰岛素的降解改善IR,但关于PCOS中Vaspin与PI3K/Akt/Glut信号通路、NF-κB信号通路、OS及胰岛素降解的研究尚少,仍需进一步探索。

3 PCOS、Vaspin与肥胖

PCOS患者中约30%～70%伴有肥胖症(BMI≥30 kg/m2),以腹型肥胖为主[11]。脂肪组织可分泌多种因子加重PCOS,且糖脂代谢异常、长期高雄激素血症可促使脂肪生成过多,堆积在体内,加重腹型肥胖[12]。随着体重减轻,PCOS患者多毛、月经紊乱等临床症状,性激素及糖脂代谢等指标均明显改善[13],这提示PCOS与肥胖密切相关且二者相互作用。Kloting等[14]认为Vaspin在人内脏脂肪组织中表达水平远高于皮下脂肪组织,但Vaspin只是在超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)、肥胖及T2DM患者内脏脂肪组织中表达。相关研究表明,人类的腹型肥胖在Vaspin的产生过程中起决定性作用[15],且PCOS患者腰围、臀围及腰臀比与BMI呈正相关,随着BMI增长,腹型肥胖越严重[11]。PCOS患者血清Vaspin水平升高,尤其超重或肥胖者,其血清Vaspin水平还高于正常体重的PCOS患者[10],提示PCOS患者Vaspin水平与体重有正相关性。但随着研究深入,也有不同观点,波兰一项研究通过随机测定PCOS患者血清Vaspin水平发现,PCOS患者血清中Vaspin水平显著低于非PCOS患者,且PCOS患者中正常体重和肥胖者的Vaspin血清水平大致相似,认为PCOS患者血清Vaspin水平与BMI无关联[16]。此外,有研究发现Vaspin在肝脏和胰腺中也有表达,认为这有助于调节及维持循环中Vaspin水平,这可能是Vaspin与肥胖关系存在争议的潜在原因[17]。

综上,PCOS患者中血清Vaspin水平与腹型肥胖呈正相关,但与BMI的关系待进一步研究。

4 PCOS、Vaspin与血脂异常

与健康女性相比,PCOS女性血脂异常的患病率更高,PCOS患者中约76.1%存在血脂异常[18]。研究显示,脂代谢紊乱对PCOS患者妊娠率也有重要影响,尤其是合并高胆固醇或高低密度脂蛋白的PCOS患者,其妊娠率更低[19]。陈书程等[20]研究支持前述观点,研究结果发现洋甘菊提取物可通过调节大鼠的血脂水平改善PCOS大鼠的生殖功能。血脂异常是动脉粥样硬化心血管疾病的高危因素,还参与DM的发生发展[21]。综上,血脂异常对PCOS本身和其远期并发症都会产生严重影响,提示干预PCOS血脂异常的必要性。

报道称炎症可通过改变血管周围脂肪组织中水和脂质含量的变化,使血管中脂质大量释放,导致血脂异常[22]。研究证实Vaspin可以抑制炎症因子水平的增高,从而抑制血管的炎性反应[23],但Vaspin的抗炎作用与血脂的关系有待进一步研究。此外,高血脂患者体内OS与抗氧化失衡,OS较正常人有所增强,抗氧化能力下降[24],提示血脂异常可能与OS相关。研究还发现Vaspin能降低细胞中的活性氧,提高细胞的TAC,降低OS[9],提示Vaspin具有抗OS作用,但Vaspin的抗OS作用与改善血脂异常的关系仍需进一步研究。王小刚等[24]研究认为,肠道菌群失调不仅导致胆固醇在肝脏蓄积,还导致胃肠道中的细菌溶解,使肠道菌群失衡及肠黏膜屏障机能受损,引发疾病并加重肠道炎性反应,使机体血脂升高。益生菌的摄入可以降低血脂,动物实验证实了此理论,给予高脂血症大鼠益生菌治疗,可有效改善大鼠肠道菌群、降低其血脂水平[25]。但目前关于Vaspin、肠道菌群和血脂三者之间关系的研究尚少,有待进一步探索。

综上,血脂异常发生与炎症因子升高、氧化应激增强、肠道菌群失调相关,Vaspin可能通过抗炎、抗氧化应激降低血脂水平。

5 Vaspin与类固醇激素

Kurowska等[26]首次在猪卵巢中发现Vaspin的体外表达,并发现在体外猪卵泡细胞中使用Janus激酶信号传导及转录激活蛋白、细胞外信号调节激酶、PI3K/Akt和腺苷酸活化蛋白激酶以及NF-kB的特异性抑制剂均可显著下调Vaspin水平,深入研究发现激活上述激酶可刺激促性腺激素、胰岛素、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和基础类固醇(孕酮、睾酮和雌二醇)表达,从而刺激猪卵巢中的Vaspin分泌,表明卵巢卵泡细胞中Vaspin的表达可通过不同激酶介导。Kurowska等[27]对Vaspin通过GRP78受体和蛋白激酶Adagger影响类固醇合成的深入研究发现,Vaspin对基础类固醇激素分泌、类固醇生成酶表达、促性腺激素受体及类固醇受体表达有剂量依赖性的刺激作用,证实Vaspin在卵巢基础类固醇激素生成中的调节作用。因此,Vaspin通过刺激GRP78受体、PKA、类固醇生成酶表达可促进基础类固醇的产生,并可能具有调节猪卵巢分泌类固醇激素的功能。

Bongrani等[28]在2021年首次发现人卵巢中有Vaspin表达,且在体外颗粒细胞(GC)研究中发现,Vaspin以浓度依赖性增强GC类固醇生成、增殖和活力,进一步研究发现在人体外细胞中添加Vaspin恢复了IGF-1、促卵泡生成激素和黄体生成素对于类固醇激素生成的刺激作用。但值得注意的是,动物研究与上诉结果相反之处在IGF-1和促性腺激素的存在下Vaspin减少了类固醇生成,提示Vaspin抑制了由IGF-1和促性腺激素诱导的猪卵泡中类固醇生成的刺激作用[27]。本文认为结果的差异可能是因为存在物种差异,且研究有一定的局限性,关于Vaspin与类固醇激素的相互作用有待进一步研究,尤其是在PCOS卵巢、血清中Vaspin水平与高雄激素血症之间的关系还待进一步研究[28]。

6 PCOS、Vaspin与慢性炎症

6.1 PCOS与慢性炎症

PCOS患者体内处于相对慢性低度化炎症状态,且慢性炎症状态可有效促进PCOS发生发展[29]。在PCOS患者卵巢中促炎因子的表达较正常卵巢有所增加,而抗炎细胞因子白介素-10(IL-10)的表达有所减少,进一步研究表明,卵巢中抗炎因子和促炎症因子之间的失衡可能会对下丘脑多种促性腺类固醇激素合成、类固醇生成、黄体生成、卵巢细胞增殖、激素平衡、黄体功能以及卵泡成熟产生不良的影响[30]。研究显示,向PCOS小鼠模型卵巢注射人骨髓间充质干细胞后发现卵巢中的炎症因子水平下降、局部IL-10水平上升、形态部分恢复正常、妊娠率上升。证实抗炎和促炎因子之间的稳定对于卵巢功能、类固醇生成和卵泡成熟至关重要。在PCOS患者血清中促炎因子水平永久性升高[32],而血清中IL-10表达与在卵巢中的表达相一致,处于下降状态[33]。且PCOS患者血清中高水平炎性因子会促进炎症反应,影响糖脂代谢,促进IR、排卵障碍以及高雄激素血症的形成[29],从而进一步促进PCOS的发生发展。综上,慢性低度炎症状态参与PCOS发生发展。

6.2 Vaspin与慢性炎症

文献报道称Vaspin可通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素和抵抗素表达来发挥抗炎作用[4]。其次,研究发现Vaspin可以抑制由NF-κB激活、促炎细胞因子TNF-α和白介素-6介导的下游炎症分子的表达[6]。此外,动物实验亦表明,Vaspin通过激活PI3K/Akt信号通路,降低白介素-1(IL-1)β和TNF-α水平,从而抑制炎症反应[34]。Li等[35]认为Vaspin抑制NLRP3炎症小体活化导致天冬氨酸蛋白水解酶1的断裂和IL-1β、TNF-α减少,从而减少炎症的发生。除上述机制外,Vaspin还可依赖丝氨酸蛋白酶抑制剂活性,防止促炎因子产生而发挥抗炎作用[36]。综上,Vaspin可以通过选择性抑制相关的脂肪因子、促炎因子的表达、NLRP3炎症小体活化及依靠其自身活性抑制来减少炎症的发生。但在PCOS中关于Vaspin与慢性炎症的研究较少,结论尚需进一步证实。

7 小结

综上所述,PCOS是一种关于肥胖、糖脂代谢、IR等的妇科内分泌疾病。而脂肪因子Vaspin不仅与肥胖、IR、糖脂代谢异常、炎症、OS发生发展相关,还与PCOS中的IR、肥胖、高雄激素血症等密切相关,被认为是PCOS的预测因子。但在PCOS中Vaspin与血脂异常、IR、高雄激素血症、慢性炎症状态、OS相关分子机制的联系尚无详细的报道,它们之间的相互作用仍需大量研究进一步证实。