1H-MRS联合DTI在脑高级别胶质瘤与转移瘤鉴别诊断中的应用探讨

2024-01-04索红娜李艳翠彭如臣

磁共振成像 2023年12期

索红娜，李艳翠，彭如臣

作者单位：首都医科大学附属北京潞河医院放射科，北京 101199

0 前言

脑高级别胶质瘤（high grade glioma, HGG）和脑转移瘤（brain metastatic tumor, BMT）是脑内发病率和死亡率较高的两种恶性脑肿瘤。两种肿瘤的临床治疗差异很大，因此区分HGG 和BMT 以选择合适的治疗方案尤为重要。两种肿瘤临床表现相似，难以鉴别。虽然MRI 已经成为一种成熟的脑肿瘤鉴别方法，但BMT 与HGG 的鉴别仍属于影像学难点。氢质子磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）成像可以无创地获取组织的生化代谢信息，从而推断该组织的病理学变化；磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以全面地评估水分子的扩散运动，从微观上推断肿瘤细胞对白质纤维束受压、浸润和破坏程度[1]。国内外学者对于MRS 和DTI 在两种肿瘤的鉴别诊断方面做了一些研究，但意见尚不一致。大部分侧重于肿瘤实质的研究，瘤周水肿区域肿瘤细胞的发现[2]使得学者们开始重视瘤周水肿区的影像特征,但缺乏同时应用并对比两种技术的研究，基于此，我们将两种扫描技术联合运用，并且同时获取肿瘤实质区和瘤周水肿区的参数，探讨1H-MRS 和DTI 在HGG 与BMT 鉴别诊断中的价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月至2023年2月于我院行MRI检查并经临床手术切除、病理诊断结果明确的HGG 和BMT患者病例43例作为研究对象进行回顾性分析，其中HGG 患者25 例，男13 例，女12 例，年龄（54.50±12.35）岁，BMT 患者18 例（肿瘤数目不多于3 个，其中10 例为单发，8 例为多发），男10 例，女8 例，年龄（57.69±11.17）岁。

纳入标准：（1）均于实施临床干预措施前行头颅MRI 平扫+增强扫描、多体素1H-MRS 扫描及DTI 扫描；（2）患者均有明确的病理诊断结果（BMT 患者检查前已知明确的肿瘤病史）；（3）患者均已签署磁共振检查知情同意书。

排除标准：（1）患者于检查前已进行临床干预措施；（2）MRI 图像序列不完整，图像信噪比差，存在明显伪影；（3）MRI 图像无法勾画感兴趣区（region of interest, ROI）或数据无法测量（如颅内出血严重等）；（4）病理结果及临床诊断有异议者。

本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意（批准文号：2023-LHKY-085-02）。

1.2 扫描设备及方法

采用德国Siemens 公司MAGNETOM Skyra 3.0 T MR扫描仪，搭配8通道头颈联合线圈。受试者均采用仰卧位，自然平躺，并保持不动。所有患者均以头先进方式，将扫描定位线定在患者眉心，对患者依次行常规颅脑MRI平扫、增强、DTI以及MRS扫描。

1.2.1 颅脑MRI平扫及增强

横轴位T1WI 序列扫描参数：TR 1750 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm；横轴位T2WI 序列扫描参数：TR 5752 ms，TE 93 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm；横轴位T2液体衰减反转恢复（T2 fluid attenuated inversion recovery,T2-FLAIR）序列扫描参数：TR 9000 ms，TE 120 ms，层厚4.0 mm；扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列扫描参数：TR 4500 ms，TE 95 ms，FOV 240 mm×240 mm，b=1000 s/mm2，层厚4.0 mm；矢状位T1WI序列扫描参数：TR 2850 ms，TE 24 ms，层厚4.0 mm；然后行横轴位、冠状位和矢状位增强扫描，扫描参数同平扫TlWI。

1.2.2 DTI序列

DTI序列扫描参数：扩散敏感梯度取24个不同方向，FOV 240 mm×240 mm，层厚6 mm，间距0.5 mm，20 层，TR 4500.0 ms，TE 63.3 ms，矩阵128×128，激励次数为2，b=0 s/mm2及b=1000 s/mm2。

1.2.3 多体素1H-MRS

多体素1H-MRS 扫描采用3D-MRS 成像，使用标准参数设计，TR 1000 ms，TE 35 ms，激励次数为1，Probe-p，SPECTRAL：带宽2000 Hz，体素大小1 cm×1 cm×1 cm。

1.3 图像处理及ROI画法

1.3.1 ROI勾画

将扫描所得原始图像导入Siemens Syngo.via后处理工作站，由1 位具有20 年诊断经验的放射科副主任医师和1 位具有7 年诊断经验的放射科住院医师分别独立勾画ROI，意见不一致时，由两人共同讨论达成一致结果。瘤周水肿区（距瘤周＜3 cm 处）ROI 的勾画同时参照T2WI 图像、DWI 图像及增强T1WI图像；肿瘤实质区ROI 分别置于瘤体实质增强区5 个不同位置取平均值。ROI 的面积约为50～80 mm2，ROI 重复测量三次，取三者的平均值作为最终测量数据，以减少测量误差。ROI 的放置尽避开病灶坏死、囊性部分和大血管区。多发转移瘤勾画ROI时，选择实质强化范围最大的肿瘤进行勾画。

1.3.2 MRS图像后处理

扫描结束后，将所有得到的数据传至Siemens Syngo.via 后处理工作站进行多体素分析，并生成化学位移伪彩图，分别在肿瘤实质区、瘤周水肿区（距病变＜3 cm）勾画ROI，工作站自动生成胆碱（choline, Cho）/N- 乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、Cho/肌酸（creatine, Cr）、NAA/Cr的值。

1.3.3 DTI图像后处理

将DTI 原始图像在Siemens Syngo.via 使用Neuro-3D 应用程序进行后处理，得到各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图，于肿瘤实质区、瘤周水肿区（距病变＜3 cm）勾画ROI，并标准化处理FA，防止个体差异影响数据准确性，测量对侧镜面正常脑组织的FA 及ADC 值，获得FA 的相对值（relative FA, rFA）及ADC 的相对值（relative ADC, rADC（rFA=病变侧FA/对侧镜像正常脑组织FA；rADC=病变侧ADC/对侧镜像正常脑组织ADC），测量过程中避开出血、液性信号及血管区。

1.4 统计学分析

使用SPSS 20.0 软件对采集的数据进行统计学分析，各定量参数值均符合正态分布，用均数±标准差（）表示。采用卡方检验对两组间性别组成比进行比较分析；采用独立样本t检验比较两组间年龄的差异及MRS 和DTI 所获定量参数（Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr、rADC 及rFA 值）在肿瘤实质区及瘤周水肿区的差异。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，通过曲线下面积（area under the curve, AUC）评估各定量参数的鉴别诊断效能，并确定相应参数的最佳诊断阈值及所对应的敏感度、特异度。检验水准α=0.05，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

根据纳排标准，共纳入43 例HGG（WHO Ⅲ级、WHOⅣ级）及BMT 患者。经手术病理证实为HGG 的患者25例作为HGG组[根据组织学分型间变性少突胶质细胞瘤3 例，间变性星形细胞瘤3 例，胶质母细胞瘤19 例；根据基因分型少突胶质细胞瘤异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变型3 例，星形细胞瘤IDH 突变型3 例，胶质母细胞瘤IDH 野生型19例]；BMT患者18例作为BMT组（原发肿瘤分别为肺癌10例，结直肠癌3例，乳腺癌5例）。

2.1 患者年龄、性别差异

HGG 组：男13 例，女12 例，年龄（54.50±12.35）岁。BMT 组：男10 例，女8 例，年龄（57.69±11.17）岁。两组患者的年龄及性别差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

表1 HGG组与BMT组患者性别及年龄的统计学分析

2.2 MRS定量参数比较

HGG 与BMT 肿瘤实质区与瘤周水肿区MRS 定量参数比较结果见表2。结果显示，在肿瘤实质区，HGG与BMT 两组间Cho/Cr 值的差异无统计学意义（P＞0.05）；HGG 组的Cho/NAA 低于BMT 组，NAA/Cr 高于转移瘤组，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。在瘤周水肿区，HGG组与BMT组两组间 NAA/Cr值的差异无统计学意义（P＞0.05），HGG组的Cho/NAA与Cho/Cr均高于BMT组，且差异均具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 HGG与BMT肿瘤实质区与瘤周水肿区MRS各定量参数比较

2.3 DTI定量参数比较

HGG 与BMT 实质区与瘤周水肿区 DTI 各参数比较结果见表3，结果显示，在肿瘤实质区，HGG组的rFA值高于BMT组，且差异具有统计学意义（P＜0.05），而两组间rADC值差异无统计学意义（P＞0.05）；在瘤周水肿区，HGG 与BMT 两组间rFA、rADC 值的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 HGG与BMT实质区与瘤周水肿区DTI各定量参数比较

2.4 ROC曲线分析

2.4.1 定量参数的ROC曲线分析

肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr 在HGG 与BMT 两组间的差异具有统计学意义，故对上述参数进行ROC 曲线分析，评估各参数鉴别诊断HGG与BMT的诊断效能。根据ROC曲线计算鉴别诊断的最佳阈值及其所对应的敏感度和特异度，具体结果见表4。肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/cr、rFA 及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr 的ROC 曲线图见图1。ROC 曲线分析结果显示，rFA 值所对应的AUC值最大，对HGG与BMT的鉴别效率较高。

图1 实质区及瘤周水肿区各参数的ROC 曲线图。1A：肿瘤区Cho/NAA 参数的ROC 曲线图；1B：肿瘤区NAA/Cr的ROC 曲线图；1C：肿瘤区rFA 的ROC 曲线图；1D：瘤周水肿区Cho/CR 的ROC 曲线图；1E：瘤周水肿区Cho/NAA 的ROC 曲线图。ROC 为受试者工作特征；Cho 为胆碱；NAA 为N-乙酰天门冬氨酸；Cr为肌酸；rFA为各向异性分数的相对值。

表4 肿瘤实质区及瘤周水肿区各参数的诊断效能

2.4.2 联合参数的ROC曲线分析

表4肿瘤实质区及瘤周水肿区各参数的诊断效能显示，rFA 值对HGG 与BMT 的鉴别效率较高，因此将各参数分别与rFA 值联合进行ROC 曲线分析，评估各联合参数对HGG 及BMT 的鉴别诊断效能，计算所对应的敏感度和特异度，具体结果见表5。各定量参数的联合ROC 曲线图见图2。联合参数ROC 曲线分析结果显示，肿瘤实质区MRS参数Cho/NAA、NAA/Cr与DTI 参数rFA 及水肿区MRS 参数Cho/NAA、Cho/Cr 联合应用时，鉴别诊断效能最为显著，此时AUC 值最大，为0.934，所对应联合参数的敏感度为81.3%，特异度为95.0%。

图2 各定量参数的联合ROC 曲线图。2A：实质区Cho/NAA 与rFA 的ROC 曲线图；2B：实质区NAA/Cr 与rFA 的ROC 曲线图；2C：水肿区Cho/NAA 与实质区rFA 的ROC 曲线图；2D：水肿区Cho/Cr 与实质区rFA 的ROC 曲线图；2E：实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA 与水肿区Cho/NAA、Cho/Cr 的ROC 曲线图。ROC为受试者工作特征；Cho为胆碱；NAA为N-乙酰天门冬氨酸；rFA为各向异性分数的相对值；Cr为肌酸。

表5 实质区及瘤周水肿区各定量参数联合诊断效能

3 讨论

本研究回顾性分析了HGG和BMT患者43例，所有患者均有完整的1H-MRS 和DTI 影像学资料。分析肿瘤实质区和瘤周水肿区MRS 及DTI 的相关参数，探讨MRS 和DTI 在HGG 与BMT 鉴别诊断中的价值。结果显示肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA值及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr 值均在鉴别诊断两者中有一定价值。本研究创新性地将有诊断价值的参数组合在一起，全面分析不同组合参数的鉴别诊断价值，在影像上提高了两种肿瘤诊断的准确率，为肿瘤术前诊断、制订治疗方案及判定转归提供了重要依据。

3.1 1H-MRS鉴别HGG与BMT的价值

1H-MRS 技术是目前能无创性地检测人体组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法。组织代谢的异常通常要早于结构的改变，因而1H-MRS 可以检测到结构磁共振所未能显示的异常[3]，可直观显示正常脑组织和颅内肿瘤组织生化及代谢变化，对脑胶质瘤的诊断、鉴别及评估治疗效果等方面均具有重要意义[4-5]。MRS可以测定脑内代谢物含量，包括NAA、Cr、Cho 等[6-7]。NAA 是神经元密度与活力的标志物，NAA 含量减少揭示了神经元和轴突的丧失或活性的降低。Cho 含量的增高主要与肿瘤细胞的增生活跃有关。Cr 在脑内的含量比较稳定，通常被用来作为其他代谢物的基础参照值[8]。因此Cho/Cr 的比值高低可以预示颅内肿瘤的良恶性程度[9-10]。脑转移瘤和高级别脑胶质瘤同属于恶性肿瘤，细胞增殖活跃，两种肿瘤组织Cho/Cr比值均应升高。有研究指出[11-12]，脑转移瘤与脑胶质瘤的肿瘤组织的Cho/Cr比值无显著性差异，本研究中HGG组与BMT组Cho/Cr比值亦无显著性差异（P＞0.05），与上述研究结果基本一致。本研究中，HGG 组与BMT 组Cho/NAA、NAA/Cr 比值差异有统计学意义。然而部分研究[13-14]认为HGG 与BMT的1H-MRS表现相似，均表现为NAA下降或消失，Cho显著升高，NAA/Cr 无显著性差异。此观点与本研究结果不一致，推测可能是由于ROI 勾画不准确，可能包括了肿瘤坏死区及部分正常脑组织，本研究采用了三维1H-MRS，可以多方位确定ROI 的位置，尽量只包括强化的肿瘤实质区，结果两组Cho/NAA、NAA/Cr 比值差异有统计学意义，笔者认为可能是由于HGG 和BMT起源不同，HGG属于神经外胚层肿瘤，肿瘤细胞破坏神经元细胞导致肿瘤组织NAA 下降，而BMT 属于脑外肿瘤，理论上不会出现NAA峰，然而，由于部分容积效应，转移瘤波谱采集仍可检测到NAA 峰，两类肿瘤组织NAA 的差异是导致肿瘤组织Cho/NAA 和NAA/Cr比值差异的主要原因。因此，我们认为肿瘤实质的Cho/NAA 和NAA/Cr 比值可作为鉴别HGG 和BMT 的依据。我们的结论与周高峰等[15]、KIMURA等[16]的研究结果一致。

在瘤周水肿区，本研究显示HGG与BMT组的瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr比值有显著差异，与CROTEAU等[17]、FAN等[18]及孙庚喜等[19]的研究结果一致。这种结果主要是由于HGG 与BMT 瘤周水肿机制不同。BMT 为膨胀性生长，肿瘤组织血管内皮与其脑外起源组织相似，无血脑屏障，通透性高，导致瘤周水肿明显，因此BMT瘤周主要是血管源性水肿[20-21]。HGG为浸润性生长或以浸润性生长为主，瘤周瘤细胞可沿神经纤维、脑白质、血管呈侵袭性生长及扩散[20]。HGG 肿瘤组织被切除后，原瘤周区域多可出现复发病灶也证实瘤周有肿瘤细胞浸润[22-23]。CROTEAU 等[17]的研究结果也证实了肿瘤周边区的存在。HGG 瘤周细胞增殖导致出现瘤周Cho 升高，而BMT 瘤周主要是血管源性水肿从而导致Cho 增高不明显。因此，笔者认为瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr 比值对鉴别诊断HGG 与BMT 具有一定指导意义。

3.2 DTI鉴别HGG与BMT的价值

DTI 是基于扩散加权成像发展起来的一种磁共振扩散成像新技术，可以从6 个以上方向全面、准确评价组织细胞水分子扩散特征，由于脑内水分子扩散途径是沿神经纤维束走行方向，故可清楚、立体地显示脑白质纤维束的走行、排列等空间结构[24]。ADC可反映感ROI 水分子的平均扩散距离，而FA 是对水分子扩散方向的测量[25-27]。ADC和FA是DTI中最常用的参数。肿瘤细胞恶性程度越高，细胞数目越多，细胞间隙越小，导致水分子扩散更加受限，ADC 值越低。为了消除绝对ADC 值的个体差异，本研究采用rADC作为观察指标。本研究中，HGG 与BMT 组间肿瘤实质区及瘤周水肿区的rADC 值差异均无统计学意义，考虑可能与肿瘤内部坏死有关，与瘤周水肿形成的复杂机制有关，所以不能单独用ADC 值来区别HGG 和BMT。FA 值是评价轴突完整性较敏感的指标[28]，FA 值越大，代表组织各向异性越强，进而说明组织的结构一致性和连接性好[29]。为了消除绝对FA 值的个体差异，本研究采用rFA作为观察指标。本研究中，HGG与BMT 组间肿瘤实质区的rFA 值差异有统计学意义，HGG组的rFA值高于BMT组，这是因为HGG肿瘤区域出现白质纤维的破坏，造成邻近神经元细胞的缺失及神经纤维完整性的破坏，同时庞杂的神经纤维从白质中穿行，NAA、FA 均可反映神经元的存在情况[30]，肿瘤区域FA 值的降低不仅与白质纤维束的完整性有关，同时与存在的神经元有关；而BMT 不存在神经元细胞；另外HGG 具有高度增殖性和侵袭性，肿瘤细胞之间的间隙更小，水分子有可能沿着一定方向的细胞间隙扩散，而BMT 大小不一，形态各异，常见坏死，因此各向异性程度降低，因此HGG 实质区的rFA 值更高。两组瘤周水肿区的rFA值差异无统计学意义，这可能与导致纤维束破坏的多种因素有关，肿瘤直接浸润、肿瘤压迫、血管源性水肿均可导致纤维束破坏[31]。两组肿瘤实质区rFA 值存在的差异为二者的诊断和鉴别诊断提供了重要信息。

3.3 两种技术联合鉴别HGG与BMT的价值

经ROC曲线分析可知，肿瘤实质区Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水肿区Cho/NAA、Cho/Cr鉴别诊断效能显著，五个参数对应的AUC 值分别为0.75，0.69，0.90，0.70，0.71，可见rFA 值所对应的AUC 值最大，鉴别效率较高，所对应的敏感度和特异度分别为90.0%和87.5%。在MRS检查的各项参数中，肿瘤实质区Cho/NAA值所对应的AUC值最大，鉴别效率较高，所对应的敏感度和特异度分别为95.0%和50.0%。将两种检查技术参数相结合，联合参数ROC曲线分析结果显示，肿瘤实质区MRS 参数Cho/NAA、NAA/Cr 与DTI 参数rFA 及水肿区MRS 参数Cho/NAA、Cho/Cr 联合应用时，鉴别诊断效能最为显著，此时AUC值最大，为0.934，所对应联合参数的敏感度为81.3%，特异度为95.0%，兼顾敏感度和特异度指标，联合参数应用优于单一rFA 值及Cho/NAA 值的应用。DTI 检查可以观察瘤周脑白质纤维束的走行及破坏情况，MRS检查可以检测肿瘤及瘤周水肿生化及代谢变化，并进行化合物定量分析。将两种检查方法联合应用起来，可以多角度反映肿瘤及瘤周水肿的生理学信息，因此，MRS与DTI的联合应用可以提高脑HGG与BMT的鉴别诊断效率。