含铂方案辅助化疗对老年晚期非小细胞肺癌患者生存的影响

王雪星，何 媛，楚 杰，王羽丰

1.昆明理工大学附属安宁市第一人民医院肿瘤科（昆明 650300）

2.昆明医科大学第三附属医院干部医疗科（昆明 650000）

3.四川大学华西医院资阳医院肿瘤科（四川资阳 641399）

在我国，肺癌已成为所有恶性肿瘤中发病率与死亡率最高的癌症种类[1-2]。超过1/2 的肺癌患者年龄大于65 岁，其中超过1/3 的肺癌患者年龄在70 岁以上[3-4]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）几乎占所有晚期肺癌病理类型的80%[5-6]。由于NSCLC 早期特异性症状不明显，多数患者确诊时已经属于晚期，并失去最佳手术时机。目前，靶向治疗是肺癌干预的有效措施，但由于费用较高无法成为大部分肺癌患者及家属的首选治疗手段，化疗仍是NSCLC 患者治疗的重要方式。有研究表明，含铂辅助化疗是晚期NSCLC 患者的重要治疗手段，可显著延长患者的总生存期（overall survival, OS）[7]。也有研究指出，由于老年人身体机能、肝脏储备功能和肾脏清除能力下降，肺功能损伤、骨髓造血功能障碍等客观因素，以及老年NSCLC 患者对铂类化疗药物耐受性较差，采用含铂方案化疗并不利于老年NSCLC 患者[6-7]。目前，针对IV 期NSCLC 患者使用铂类化疗和最佳支持治疗（best supportive care, BSC）的预后仍缺乏相关高质量临床数据，因此，含铂方案化疗能否使老年NSCLC 患者临床获益仍需进一步探讨[8]。本研究采用回顾性队列研究，对老年IV 期NSCLC 患者进行分析，旨在进一步探讨含铂方案化疗对老年晚期NSCLC 患者生存及预后的影响，以为临床选择最优治疗方案、提高患者生存率提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016 年6 月至2019 年6 月安宁市第一人民医院初次收治并住院治疗的老年NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥70 岁；②经胸部X 线、CT 平扫/增强结合支气管镜或经皮肺穿刺活检术，结合病理细胞学确诊为IV期NSCLC；③美国东部合作肿瘤学组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）表现状态（performance status, PS）评分为0～4；④无化疗禁忌，并接受至少1 个周期含铂方案（EP、TP、TC、GP、GC 或NP 等）化疗。排除标准：①影像学检查显示无可测量的病变或诊断不明确；②病例资料不完整；③失访。本研究经安宁市第一人民医院伦理委员会批准通过（伦审2023-09）。

1.2 研究方法

采取回顾性队列研究，根据治疗方案将患者分为化疗组（含铂方案辅助化疗）和BSC 组。收集患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟情况、主要合并症数量、PS 评分、转移部位、病理分型等。对入组患者均进行电话/门诊/家庭随访。患者治疗后前两年每3 个月进行一次随访，之后每6 个月进行一次随访，确定患者死亡事件的发生时间，随访时间截至2020 年7 月1 日。以患者从第一次接受治疗到因任何原因死亡或末次随访时间为总生存期，中位生存期/半数生存期为有且只有50%的个体可以存活的时间。

1.3 观察指标

（1）70 岁及以上晚期NSCLC 患者在化疗与BSC 治疗后的生存情况。

（2）化疗组中不同性别、年龄（≥75 岁、＜75 岁）和病理类型对治疗后生存情况的影响。

（3）老年晚期NSCLC 患者预后的影响因素。

1.4 统计分析

采用SPSS 19.0 软件进行数据分析。计数资料以频数和百分比（n，%）描述，采用χ2检验，生存分析使用Kaplan-Meier 分析并采用Log-rank 检验，采用Cox 回归模型分析影响NSCLC 患者术后生存的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入老年晚期NSCLC 患者305 例，其中化疗组224 例、BSC 组81 例；男性236 例、女性69 例；年龄70～74 岁171 例、≥75 岁134 例。两组患者年龄差异具有统计学意义（P=0.025），性别、PS 评分、吸烟指数分度、主要合并症数量、转移部位及病理类型无显著差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较（n，%）Table 1.Comparison of general characteristics between two groups (n, %)

2.2 患者生存情况比较

截至2020 年7 月，共对患者进行2～47 个月随访，中位随访时间为25 个月。晚期NSCLC患者6 个月、1 年、3 年生存率分别为33.40%、22.60%、6.20%。化疗组、BSC 组患者的中位总生存时间分别为11 个月、2 个月。化疗组患者的6 个月、1 年、3 年生存率分别76.5%、51.9%、23.5%，BSC组分别为17.9%、12.1%、0%。Kaplan-Meier 生存分析结果显示，化疗组较BSC组的6 个月、1 年、3 年总生存率均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.001），详见图1—图3。

图1 不同治疗方式晚期NSCLC患者的6个月总生存率Figure 1.The 6-month overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

图2 不同治疗方式晚期NSCLC患者的1年总生存率Figure 2.The 1-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

图3 不同治疗方式晚期NSCLC患者的3年总生存率Figure 3.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

2.3 不同年龄对NSCLC老年患者预后的影响

70～74 岁和≥75 岁两个年龄组患者的中位生存时间分别为13 个月、11 个月，3 年生存率分别为7.6%、4.5%。Kaplan-Meier 生存分析结果显示，两组患者的3 年总生存期差异无统计学意义（HR=0.84，P=0.491），详见图4。

图4 不同年龄组晚期NSCLC患者的3年总生存率Figure 4.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients in different age subgroups

2.4 影响患者预后的Cox分析

对年龄、性别、PS 评分、吸烟指数分度、主要合并症数量、转移部位、病理类型及治疗方式8 个因素进行Cox 单因素分析，结果显示，患者年龄、吸烟指数分度、主要合并症数量、治疗方式与患者生存结局具有相关性（P＜0.05）。将单因素分析中具有统计学意义的变量纳入Cox 多因素回归模型，以患者预后结局为因变量，年龄、吸烟指数分度、主要合并症数量、治疗方式为自变量，结果显示，主要合并症数量与治疗方式是影响70 岁以上晚期NSCLC 患者预后的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 影响老年晚期NSCLC患者预后的多因素Cox分析Table 2.Multivariate Cox analysis affecting the prognosis of elderly advanced NSCLC patients

3 讨论

我国老年人口处于快速增长阶段。相关报告指出75 岁以上老年人的平均预期寿命已超过10年[9]。随着老年人群平均预期寿命的延长，改善老年肿瘤患者的生存期、提高生活质量具有重要意义。肺癌的发病率与死亡率居全球首位，给老年患者的生存时间及生存质量带来了极大威胁。目前，化疗、放疗及靶向治疗等仍是肺癌的重要治疗手段，但受到社会、经济、家庭、患者或家属主观认知等因素影响，部分老年肺癌患者放疗、靶向治疗的接受性较差，多选择BSC 治疗。然而，由于老年患者多存在多器官功能退行性改变、药物代谢减慢、伴发诸多合并疾病等，对专科治疗的耐受性较差，严重限制了BSC 疗效，致使生存预后不理想[10]。现阶段，针对老年肿瘤患者的临床研究数据仍较缺乏，不利于临床治疗方案的选择与调整[11-14]。随着患者观念的转变，化疗因其经济性较高等优点，越来越容易被老年患者及其家属接受。

本研究中，不同治疗方案间患者的性别、PS评分、吸烟指数分度、转移部位数量无显著差异，而年龄分布有显著差异，说明70 岁以上的老年患者仍普遍倾向于接受BSC 治疗。在调整混杂因素后，生存分析及Cox 多因素回归分析显示，以含铂方案为基础的辅助化疗使老年晚期NSCLC患者在不同时间节点的生存率、中位生存时间显著优于BSC 治疗，且治疗方式也是影响老年晚期NSCLC 患者预后的独立危险因素。年龄是影响NSCLC 预后的一个重要因素，本研究进一步分析了不同年龄段老年晚期NSCLC 患者的预后结局，并根据文献[15]将年龄段划分标准定为75 岁。结果显示，两组患者的3 年总生存率并无显著差异。既往有回顾性研究探索了年龄对肺癌预后的影响，并指出肺癌患者的年龄差异对于其疾病进展时间或OS 无显著影响[16-17]，与本研究结果相似，老年肺癌患者采取化疗的治疗方式亦能获益。然而，Bradley、段桦等[18-19]的研究持相反观点。因此，随着年龄增长，积极抗肿瘤治疗能否使老年患者获益仍需大规模的临床研究证实。张贝贝等对148 例70 岁以上老年晚期NSCLC 患者采取化疗进行生存分析后发现70～75 岁的中位生存时间为14.22 个月，而75 岁以上只有8.64 个月，差异显著[20]。本研究多因素Cox 回归分析结果显示，仅主要合并症数量、治疗方式是老年晚期NSCLC预后的独立影响因素。有研究[21]显示抽烟是影响肺癌发病率的主要因素，但部分研究[22-23]也指出吸烟情况、吸烟指数与肺癌患者生存期之间的关系仍未完全明确。

综上所述，含铂方案辅助化疗是当前老年晚期NSCLC 患者可选择的主要治疗方式之一，治疗中仍需考虑合并症情况。近年来，随着肿瘤诊断治疗学的高速发展，化疗联合放疗、分子靶向治疗、放射治疗、中医中药治疗成为老年晚期NSCLC 患者重要的诊治策略，未来研究需纳入多个研究中心、扩大样本进一步探讨，从而为临床决策者提供更多参考，以改善老年晚期NSCLC 患者的预后。