CYP2C19基因多态性对高危非致残性缺血性脑血管事件患者抗血小板治疗预后的影响

刘宏达, 邵祥忠, 李林, 许小伟

海安市人民医院神经内科,江苏海安 226600

缺血性脑血管病为致残、致死率较高的复杂神经系统疾病,高危非致残性缺血性脑血管事件(high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events,HR-NICE)为非致残性脑血管事件中的高危状态,其复发率高,需及早诊断和干预,以降低其复发[1-2]。临床上该疾病常采用抗血小板治疗,但其治疗药物氯吡格雷的反应性受CYP2C19基因多态性的影响[3]。CYP2C19基因突变会改变氯吡格雷代谢,分为超快代谢型(ultrarapid metabolism,UM)、快代谢型(extensive metabolism,EM)、中代谢型(intermediary metabolism,IM)和慢代谢型(poor metabolism,PM)[4]。有研究发现,HR-NICE患者抗血小板治疗后仍存在较高复发风险[5],而CYP2C19基因多态性对其复发影响的研究不多,基于此,本研究探讨CYP2C19基因多态性对HR-NICE患者抗血小板治疗预后的影响,为该疾病群体临床精准用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2020年1月—2021年12月收治的HR-NICE患者120例,均行抗血小板药物治疗。纳入标准:①符合《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[6]诊断标准,且发病24 h内入院治疗;②短暂脑缺血发作早期进展风险预测工具(ABCD2)评分≥4分和轻型卒中;③影像学检查显示急性多发性脑梗死;④CT显示头颈部大动脉血管狭窄≥50%。排除标准:①影像学检查显示出血灶或非缺血性脑部疾病(肿瘤、脑血管畸形);②仅有孤立的感觉症状(麻木、针刺等)或单纯视力改变、单纯头晕、眩晕;③抗凝治疗者;④无法行抗血小板药物治疗(氯吡格雷、阿司匹林);⑤近3个月内有手术计划;⑥合并严重肿瘤疾病,生存期<3个月;⑦心源性栓塞性缺血性脑卒中。

1.2 抗血小板治疗

所有患者口服阿司匹林片100 mg/天+氯吡格雷300 mg/天,第2日氯吡格雷剂量下调为75 mg/天;治疗3周后仅给与氯吡格雷维持剂量75 mg/天,疗程共90天。

1.3 CYP2C19基因检测

入院24 h内抽取空腹肘静脉血5 mL,参考文献[7]方法进行CYP2C19基因检测。根据CYP2C19基因检测结果分组,其中慢代谢型组40例,包括CYP2C19*2/*2、CYP2C19*3/*3;中代谢型组36例,包括CYP2C19*2/*17、CYP2C19*1/*2;超快代谢型组仅2例,例数较少,与快代谢型组42例合并为快代谢型组44例,包括CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17。各组一般资料比较差异无显著性(P>0.05;表1)。

1.4 血小板聚集率的检测

治疗前及治疗1个月后,抽取患者空腹肘静脉血2 mL,离心取上清液,采用透射比浊法检测患者血小板最大聚集率。

1.5 预后评价

随访90天,记录90天各组不良预后终点事件,包括再次发作缺血性脑卒中、颅内出血、胃肠道出血及鼻出血等。根据不良预后终点事件结局分为复发组与未复发组,比较两组年龄、性别、合并症(高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症)、吸烟史、饮酒史、CYP2C19基因类型、颈动脉狭窄程度、颅内动脉狭窄情况。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 各组血小板聚集率的比较

与治疗前比较,治疗后中代谢型组、快代谢型组血小板聚集率下降,且治疗后中代谢型组、快代谢型组低于慢代谢型组,快代谢型组低于中代谢型组(P<0.05;表2)。

表2 各组患者血小板聚集率的比较 %

2.2 各组预后的比较

快代谢型组再次缺血性脑卒中发生率低于慢代谢型组和中代谢型组(P<0.05);各组颅内出血、胃肠道出血、鼻出血事件发生率比较差异无显著性(P>0.05;表3)。

表3 各组患者预后的比较 例(%)

2.3 HR-NICE不良预后发生的单因素分析

复发组与未复发组在性别、年龄、糖尿病、吸烟史、饮酒史、CYP2C19基因类型、颈动脉狭窄、颅内动脉狭窄上差异有统计学意义(P<0.05;表4)。

表4 HR-NICE不良预后发生的单因素分析 例(%)

2.4 不良预后发生的Logistic回归分析

Logistic回归分析发现,男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代谢型、中代谢型是影响HR-NICE患者预后的独立危险因素;而CYP2C19基因快代谢型是影响HR-NICE患者预后的保护因素(P<0.05;表5)。

表5 不良预后发生的Logistic回归分析

3 讨 论

HR-NICE的治疗以抗凝、抗血小板及溶栓治疗为主,但抗凝、溶栓治疗疗效目前仍存在争议,缺乏大数据及多中心循证证据支持[8]。氯吡格雷为新型噻吩并吡啶类药物,自身缺乏药物活性,在氧化环节有20%～50%氯吡格雷会受CYP2C19基因所编译的相关酶影响[9]。但目前CYP2C19基因与HR-NICE患者预后关系的相关证据较为缺乏。

血小板集聚率是评估HR-NICE患者抗血小板治疗高反应性的重要标志物。研究发现,CYP2C19*2基因多态性与血小板高反应密切相关,CYP2C19*2基因突变可能是诱导氯吡格雷减弱血小板积聚作用的关键诱因[10]。本研究对HR-NICE患者血小板聚集率评估发现,治疗后中代谢型组、快代谢型组血小板聚集率下降,且中代谢型组、快代谢型组低于慢代谢型组,快代谢型组低于中代谢型组,提示CYP2C19快代谢型使氯吡格雷在机体内转化成的特异性新陈代谢物质增加,对血小板的抑制效果上升,抗血小板功能增强。程越等[11]报道,CYP2C19*2患者药物对血小板聚集的抑制作用减弱,同时51.4%患者对氯吡格雷表现出反应不足的状态。

本研究发现,快代谢型组再次缺血性卒中发生率低于慢代谢型组和中代谢型组(P<0.05);各组颅内出血、胃肠道出血、鼻出血事件发生率比较差异无显著性,提示CYP2C19基因多态性及氯吡格雷代谢活性对HR-NICE患者复发产生影响,与以往研究结果较为一致[12]。

HR-NICE同样存在脑血管病的危险因素。本研究结果发现,男性、糖尿病、CYP2C19基因慢代谢型、中代谢型是影响HR-NICE患者预后的独立危险因素;而CYP2C19基因快代谢型是影响HR-NICE患者预后的保护因素。男性HR-NICE复发风险升高,这与男性生活不规律、吸烟及饮酒等不良生活习惯密切相关。此外还有研究发现,内源性雌激素可发挥保护作用,降低女性脑血管疾病发病率,且部分脑血管病发病时间也较男性更迟[13]。糖尿病患者常伴脂质代谢异常,诱导小动脉管壁硬化并增厚,使外周动脉血管阻力升高,诱导病情复发[14]。临床发现,在CYP2C19基因代谢分型上CYP2C19*17可加快氯吡格雷活化速率,充分发挥其药效,减少再次出血事件风险;该类基因分型在CYP2C19慢代型谢患者及中代谢型患者中较为少见[15]。

综上所述,CYP2C19基因可对HR-NICE患者抗血小板治疗反应性及预后不良事件发生产生影响;未来可参考CYP2C19基因型个体化调整抗血小板治疗方案。但本研究仍存在部分不足,未观察血小板高反应性患者采取个体化抗血小板治疗的效果,且为单中心研究,未来仍需多中心前瞻性研究提供相关循证依据。