青光眼睫状体炎综合征的研究进展

巩新浩,滕玉芳

青光眼睫状体炎综合征(PSS)是一种较少见、反复发作的自限性前葡萄膜炎,目前发病机制仍不明确,曾认为是前列腺素介导的炎症反应,近年发现与病毒感染、免疫遗传、血管内皮功能障碍等因素相关。临床上多单眼发病,发作时眼压升高,患眼轻度疼痛、视物不清、虹视等,较少引起视神经及视野损害。治疗以局部抗炎、降眼压为主,严重者可全身用药。如果PSS眼压升高药物不可控、发作频繁、病程长造成视神经损害、视野缺损,可进行手术治疗。对PSS早诊断、早治疗可以减少青光眼相关损害。本文将从多个方面论述PSS的研究现状,期望对本病的病因、发病机制及临床诊治方面提供参考。

references for the etiology, pathogenesis, and clinical diagnosis and treatment of this disease.

•KEYWORDS：Posner-Schlossman syndrome; glaucomatocyclitic crisis; secondary glaucoma; anterior uveitis; cytomegalovirus; glaucomatous optic nerve damage

0 引言

青光眼睫状体炎综合征(Posner-Schlossman syndrome,PSS)简称青-睫综合征,急性发作期又被称为青光眼睫状体炎危象(glaucomatocyclitic crisis,GCC),1948年首次被Posner和Schlossman所描述[1]。PSS是前葡萄膜炎伴发青光眼的一种特殊表现,常反复发作,以轻度的眼前节非肉芽肿性炎症为特征,多发于20～50岁,50岁以上者少见,20岁以下及60岁以上者罕见[2-3],男性患病率较女性高[4-5]。疲劳、焦虑、睡眠不良被认为是PSS发作的主要诱因[6-7]。眼压在急性发作期升高明显,但与葡萄膜炎的严重程度不呈比例,可先于炎症反应出现。本文参考国内外相关文献,从多个角度论述PSS的研究现状。

1 病因

目前本病的病因及发病机制仍不明确。既往研究认为可能主要与以下几个致病因素有关:感染、免疫遗传因素、炎症介质、血管内皮功能障碍。

1.1感染

1.1.1病毒感染

1.1.1.1巨细胞病毒随着病原体检测技术的不断发展,有学者发现PSS患者存在巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染。Martín Ramírez等[8]通过聚合酶链反应(PCR)发现在19例PSS患者中,10例(53%)房水中检测到CMV-DNA。许欢等[9]应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测并通过PCR验证,发现26例PSS患者中15例(57.7%)CMV检测阳性,单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)、带状疱疹病毒(VZV)等均为阴性。近期Zhai等[10]通过PCR发现165例PSS患者中,94例(56.97%)房水中检出CMV-DNA,并进一步发现巨细胞病毒糖蛋白B(CMV-gB)中基因型gB-1最常见,基因型gB-3患者以双侧发病为主,CMV-gB基因型可能与CMV的致病能力相关。Igarashi等[11]发现自分泌运动因子(autotaxin,ATX)在CMV+/PSS患者的房水中表达上调,并与眼压呈正相关,而CMV也可使人眼小梁网细胞(HTMC)中ATX的表达上调导致眼压升高。因此,调节ATX表达活性可能是治疗PSS的一种新方法。

此外,Wang等[12]分别采用后基因组深度测序(MDS)、ELISA、Witmer-Desmonts系数(WDC)和实时定量聚合酶链反应(QPCR)检测发现31例PSS患者房水中存在人巨细胞病毒(HCMV),ELISA结合WDC检出率为63.6%,QPCR检出率为9.1%,MDS检出率为13.6%。在不同检测技术的对比中,Cao等[13]发现与QPCR相比,数字滴状聚合酶链反应(DDPCR)的结果能更好地指导临床,通过DDPCR检测到CMV+/PSS患者抗病毒治疗效果良好。因此,具有高灵敏度的DDPCR可作为早期发现、准确诊断PSS和监测PSS致病因素的有效工具。

1.1.1.2单纯疱疹病毒Hong等[14]应用共聚焦显微镜(invivoconfocal microscopy,IVCM)比较了PSS、单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)、HLA-B27前葡萄膜炎(B27AU)和原发性闭角型青光眼(PACG)急性发作期患者的IVCM表现,在PSS患者中观察到的朗格汉斯细胞(LCs)和角质细胞活化等级与HSK患者相似,但明显高于B27AU和PACG患者,从形态学角度看,HSV可能与PSS致病有关。但有学者通过PCR分析PSS患者房水样本并未发现HSV[9-10],陈文杰等[15]通过间接ELISA发现82例PSS患者血清中HSV-IgG和HSV-IgM的阳性率相对于对照组(性别和年龄匹配的健康者外周血)无明显差异,但间接ELISA法较PCR检测法敏感度低,因此不能完全排除HSV感染与PSS致病无关,有待进一步深入研究。

1.1.2细菌感染目前为止,与PSS致病相关的细菌有两种,即幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)和溶血性链球菌。1988年,Knox[16]对32例PSS患者进行回顾性研究,提出消化性溃疡可能与PSS的致病相关。Choi等[17]通过ELISA对40例PSS患者进行前瞻性研究,多因素线性回归分析显示血清抗Hp-IgG阳性是PSS的重要危险因素,Hp感染在PSS患者中的发生率明显增高。陈文杰等[15]发现PSS组患者血清中Hp-IgG和Hp-IgM的阳性率高于对照组(性别和年龄匹配的健康者外周血),进一步表明Hp感染可能在PSS的致病过程中具有一定作用。此外,Viel等[18]通过回顾性研究报道葡萄膜炎可能是链球菌感染的表现之一。陈文杰等[15]发现PSS组患者血清中抗链球菌溶血素O(ASO)抗体阳性率高于对照组(性别和年龄匹配的健康者外周血),表明溶血性链球菌感染可能在PSS的致病中发挥一定作用。然而,细菌对PSS致病的机制需要进一步研究和探索。

综上,感染是PSS的促成因素,其中更多证据表明CMV与PSS的发生、复发以及导致眼压升高之间存在关联,在诊疗过程中应更加关注其影响。

1.2免疫遗传因素Zhao等[19-20]首次在中国南方汉族人群中发现,HLA-B和HLA-C多态性、HLA-DPA1和HLA-DPB1多态性均与PSS相关,且具有统计学意义,并提出HLA-B*1301、B*1301～C*0304、DPA1*02:01-DPB1*14:01和DPA1*02:01-DPB1*17:01单倍型可能是PSS的保护因素,而HLA-C*1402、A*1101～C*1402和B*5101～C*1402可能是PSS的危险因素。Huang等[21]首次发现HLA-E*01:03和HLA-E*01:03-G*01:01也可能是PSS的危险因素。这些发现有助于对PSS发病机制的认识,但需进一步研究证实。此外,Huang等[22]最新一项研究发现免疫检查点CTLA-4和PD-1与PSS相关。通过SNaPshot技术进行基因分型,ELISA和抗体阵列测定法发现137例PSS患者血浆CTLA-4 rs733618的T等位基因和rs231775的A等位基因的频率、循环血浆sCTLA-4和sPD-1水平均高于健康对照组,提出CTLA-4和PD-1基因多态性与PSS易感相关,sCTLA-4和sPD-1的循环血浆蛋白高表达可能是PSS免疫因素致病的线索之一。最新研究发现,抗dsDNA抗体可能参与PSS的发病过程[23]。目前虽然发现一些免疫因素与PSS相关的线索,但尚不能证实其为免疫性疾病。

补体系统是先天免疫的重要组成部分,近来有研究表明补体系统在PSS活动期可能产生一定作用。陈文杰等[24]采用前瞻性病例对照研究发现PSS患者发病时血清C3、C4、C1q、FCN2、C3a、sC5b-9、IgG、IgM和IgA浓度高于对照组(性别和年龄匹配的健康者外周血),这似乎表明PSS活动期补体系统的活化可能通过补体替代途径、经典途径及凝集素途径实现。最新研究发现,补体因子H(complement factor H,CFH)功能变异体I62V(rs800292)与PSS相关,进一步表明替代补体途径可能在PSS致病中发挥重要作用[25]。

综上,免疫遗传背景以及补体系统与PSS的发生、发展有一定的相关性,但其具体的致病因素和发病机制有必要进一步研究和探索。

1.3炎症介质炎症介质在葡萄膜炎性青光眼(UG,包括PSS)中具有重要的调节作用,Ohira等[26]报道,UG患者IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α、PDGF-AA、PDGF-AB/BB和VEGF水平高于对照组(无全身性疾病、其他眼部疾病及眼部手术史的白内障患者),其中较高水平的IL-8、TNF-α和PDGF-AB/BB可能致房水闪辉阳性。此外,Li等[27]进行的一项前瞻性研究报道,PSS患者房水中炎症介质CXCL8、CCL2、CCL4、GCSF和TGF-β水平高于对照组(无全身炎症、免疫性疾病、其他眼部疾病及眼部手术史的白内障患者),IL-2、IL-12、TNF-α和IFN-α水平低于对照组。上述研究结果表明炎症介质可能与PSS相关。

前列腺素PGE2可以诱发炎症反应,引起血管扩张、增加血管通透性,研究表明PSS可能与前列腺素介导的炎症有关[28]。胡庆华等[29]发现PSS患者房水PGE2平均浓度较对照组(性别和年龄匹配,拟行手术治疗的年龄相关性白内障患者)高,经非甾体抗炎药治疗后PGE2浓度较前下降,IL-4及IFN-γ水平下降,眼压得到控制,临床症状也得到缓解[30],分析其水平异常升高可能是房水生成增多和房水流畅系数下降的主要原因[31]。Pohlmann等[32]发现高浓度的IL-1RA、IL-8、IL-10和IP-10与PSS的眼部炎症反应相关,且PSS组炎症介质水平和眼压存在负相关,这很可能是乙酰唑胺治疗的作用。此外,吴恺等[33]和唐靖等[34]发现炎症性青光眼患者房水中IL-23、IL-17、IL-34、IL-6水平高于对照组(性别和年龄匹配,无糖尿病、其他眼部疾病及眼部手术史的年龄相关性白内障患者),提出房水IL-23、IL-17、IL-34、IL-6水平可评估炎症性青光眼患者眼内炎症反应,可用于炎症性青光眼病情诊断及临床用药效果评价。

以上研究结果表明,炎症介质在PSS发病中发挥至关重要的作用且影响眼压水平,但还需要进一步研究,以获取大量的数据验证此结论。

1.4血管内皮功能障碍研究发现,原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)患者的微血管内皮功能和内皮依赖性血管舒张功能受损,表明外周内皮依赖性血管舒张功能受损可能导致灌注不足并引起青光眼损伤[35]。因此有学者提出血管功能障碍可能与PSS有关,李灿等[36]应用彩色多普勒血流成像技术发现PSS患眼血流动力学阻力指数增高,血流速度降低,以舒张末期血流速度降低为主,提示局部血流障碍可能是引起青光眼视功能损害的一个重要因素。另有研究发现,GCC患者的肱动脉内皮依赖性血流介导的血管舒张(FMD)显著降低提示外周血管内皮功能障碍,眼压严重升高导致的血管收缩可能是其原因之一[37-38]。血管内皮功能障碍与PSS的相关性还需进一步研究证实。

2 临床表现

PSS具有眼压升高、轻度眼部炎症反应的特征,目前缺乏统一的诊断标准。研究发现,PSS发作时患眼轻度疼痛、视物不清和虹视等;多观察到角膜后沉着物(keratic precipitates,KP),常见于角膜下方1/3区域,可藏于下方房角内,数量很少超过10个,可出现于眼压升高后2～3d,前房中深,房水闪辉弱阳性,房角开放,虹膜未见明显前后黏连,瞳孔稍散大,对光反射存在;发作时眼压多在40～60mmHg(1mmHg=0.133kPa),每次发作持续数日或数周,多可自行缓解,也存在难治性病例,常反复发作,但较少引起视神经及视野损害[39]。典型PSS的特点如下所述。

2.1高眼压及交叉性眼压Guo等[40]研究发现典型PSS患者从发作期到间歇期的眼压动态变化呈现明显的“交叉现象”,即患眼在PSS发作期间眼压高于对侧眼,但在间歇期眼压低于对侧眼,这对PSS与POAG[41]、Fuchs葡萄膜炎[42]等疾病的鉴别诊断具有重要意义。

2.2典型KP 临床上找到典型KP是PSS诊断的关键。PSS发病早期瞳孔区可见较少的细小透明KP,随疾病进展KP会发展成角膜中央或偏下方中等大小的羊脂状KP,患者就诊时常常看到的是中等大小的羊脂状KP,病情稳定后KP外观逐渐变小、皱缩、呈干燥样直至消退[43]。Hong等[14]通过IVCM观察到PSS患者的6种类型KP:类型Ⅰ:小而圆的KP;类型Ⅱ:比类型Ⅰ稍大的点状KP;类型Ⅲ:穿过内皮的线状延伸的树枝状KP;类型Ⅳ:大而光滑的圆形KP;类型Ⅴ:球状KP,具有较大的聚集体外观,并带有多个高反射性圆形夹杂物;类型Ⅵ:内皮泡为空隙的空洞型KP。其中类型Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ较其他类型常见,少数PSS患者中可同时观察到2种及以上类型的KP。

2.3视盘与视野的改变以往研究中,有学者认为PSS发病具有自限性、短暂性,造成的视盘损伤和视野丧失也是罕见的、暂时的[44]。但近来研究表明,这种评估不再准确,PSS的长期反复发作致高眼压状态持续不缓解,会造成永久性视神经损伤及视野损害,眼压升高过程中S-视锥通路比L、M-视锥系统更容易受到损害[45]。有学者研究发现PSS可引起青光眼视神经损伤(glaucomatous optic nerve damage,GOND),当PSS患者具有病程长、窄房角、双眼受累、年龄较大、反复发作、青光眼家族史时,视野损害更易出现,应引起重视[46-47]。通过EDI-OCT、OCT研究发现PSS患眼黄斑厚度在急性期和缓解期均较对侧眼明显变薄,周围RNFL也较对侧眼变薄,RNFL厚度减少至少10μm,上象限和下象限减少比鼻象限更明显,颞象限最不明显[5,48]。通过OCTA研究发现PSS患眼发作期和缓解期黄斑浅表全像血管密度(wiVD)和灌注密度(wiPD)均较健康对照组降低[49]。黄斑深血管密度及视网膜厚度均显著低于健康对照组,视盘全像血管密度(wi ONH VD)与RNFL厚度呈正相关[38]。大幅度降低眼压后视盘周围和黄斑毛细血管密度并没有明显变化,RNFL变薄可能是视网膜血流变化的原因而不是高眼压导致[50],无青光眼的葡萄膜炎患者视网膜和脉络膜血管密度也会减少[51]。

3 治疗

PSS治疗包括药物治疗(非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗青光眼药物等)和手术治疗,目前以药物治疗为主。一般在炎症控制后,眼压可恢复正常,临床症状也会好转[30]。如果眼压升高不可控或出现视神经损伤及视野缺损,应考虑进行手术治疗。

3.1抗炎药物抗炎多局部应用非甾体抗炎药(NSAIDs),普拉洛芬滴眼液对降低PSS患者房水中PGE2有效[28]。如炎症控制不佳可口服NSAIDs,如吲哚美辛。在发作期首选局部应用糖皮质激素类药物,以迅速控制炎症反应,但长期局部应用可导致上睑下垂,甚至提上睑肌萎缩[52-53]。

3.2抗青光眼药物虽然炎症控制后眼压会相应下降,但应尽快控制眼压以免造成视神经损伤及视野损害,因此应用抗青光眼药物是非常有必要的。临床上多局部应用β肾上腺素能受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂等减少房水生成的药物,如1%～2%卡替洛尔滴眼液、2%布林佐胺滴眼液等。局部应用β肾上腺素能受体阻滞剂可能不会明显诱导哮喘发作[54],但应密切注意。抗青光眼药物不能防止无潜在POAG的PSS复发[55],因此仅辅助控制眼压。

3.3抗病毒药物CMV感染可能是PSS的主要病因之一[9],对CMV+/PSS患眼局部应用更昔洛韦可有效清除病毒,且可辅助控制眼压、保护角膜内皮细胞(CEC)[56-57]。2%更昔洛韦滴眼液可明显减少类固醇激素的用量[58-59],0.15%更昔洛韦凝胶可降低前葡萄膜炎的复发率[60]。推荐应用2%更昔洛韦滴眼液8～9wk以预防PSS的复发和CMV的再激活[61],有CMV+/PSS感染史者将会受益。CMV+/PSS患眼中存在严重的CEC丢失[56,58],可能是水性TNF-α上调所致[62],Rho相关蛋白激酶(Rho-associated protein kinase,ROCK)抑制剂可减弱此效应,有望成为CMV+/PSS患者降低CEC丢失率的新治疗方式。

3.4中医药治疗中医诊疗体系中PSS属“瞳神疾病”范畴,与“瞳神紧小”“青风内障”密切相关。瞳神疾病内治[63]虚证多行滋养肝肾等法;实证常用清热泻火、疏肝理气等法;虚实兼夹证宜以滋阴降火、柔肝息风等法。研究发现,舒肝明目汤联合PSS常规疗法疗效优于单用西医常规疗法,可明显缓解临床症状,改善高眼压状态,减少KP数目,有助于视力恢复[64-66]。熊胆开明片[67]、益阴清肝明目汤[68]在PSS的治疗上也有相似功效。加味柴胡桂枝干姜汤[69]联合常规疗法不仅具有良好的疗效,在降低PSS复发率上也有一定效果。

综上可见,对PSS采用中西医结合疗法效果独特,建议推行PSS中西医结合分型治疗,进一步挖掘中医疗法。

3.5手术治疗目前手术时机还存在争议,Kim等[70]认为虹膜受累(虹膜萎缩、纹理改变、色素脱失或基质变薄,瞳孔扩大)是预测PSS手术治疗的重要因素。Maruyama等[71]明确提出CEC下降率22.6%(与健眼相比)是PSS手术治疗的分界点。作者认为一旦眼压不可控或出现视神经损伤和视野缺损时应尽早行手术治疗,有效控制眼压可减少对视神经的进一步损伤。

小梁切除术(TRAB)可有效控制眼压[72],减少对抗青光眼药物的依赖,可有效预防因高眼压峰值对视神经造成进一步的损伤[73],术后与术前的炎症控制更有助于术后长期恢复[74]。深部巩膜切除术(DS)短期内虽安全有效,但不能防止PSS复发和控制长期眼压[75]。植入T-Flux引流器[76]或EX-PRESS引流器[77]术后眼压控制成功率均较高,也是一种较为安全有效的治疗方法。

4 小结与展望

综上所述,感染、免疫遗传因素、炎症介质、血管内皮功能障碍等因素与PSS发病具有一定的相关性,但确切的致病机制尚不明确,各因素在PSS致病过程中的机制与作用应该进一步探究:(1)PSS是单一因素致病还是多因素导致的一类症状体征相似的症候群;(2)无论感染还是免疫遗传因素导致的炎症反应在PSS发病机制方面的研究,必定是问题的关键所在;(3)血管内皮功能障碍与青光眼视神经损害密切相关,是PSS易感因素还是高眼压的结果,作者认为随着OCTA在PSS黄斑及视盘血流检测方面的应用,必将进一步明确。PSS反复发作、病程长的特点使得探究疾病发作诱因、降低复发率成为关注的重点。治疗方面,抗炎、降眼压等治疗可取得良好的稳定病情效果,但对PSS视神经保护治疗应该引起足够关注。中医药是我国医学之瑰宝,对PSS的治疗具有独特效果,应该充分挖掘中医药对PSS治疗的内在价值。