新型双特异性单抗Faricimab治疗糖尿病性黄斑水肿及年龄相关性黄斑变性的研究进展

魏新丽,胡可可,杜昱如,惠延年,杜红俊

糖尿病性黄斑水肿(DME)和年龄相关性黄斑变性(ARMD)是世界范围内视力损害和失明的主要原因,二者共同的病理特征是血管通透性增加和异常新生血管,血管内皮生长因子(VEGF)及血管生成素-2(Ang-2)等细胞因子在其中起着重要作用。抗VEGF制剂玻璃体内注射显著改变了DME和ARMD的临床管理,但无反应病例的存在、频繁注射带来的治疗负担及风险等局限性需要克服。Faricimab是一种同时靶向阻断VEGF-A和Ang-2的新型双特异性单抗,可有效降低血管通透性、减少新生血管数量和减轻视网膜水肿。注册临床研究显示Faricimab可有效改善视力和消退视网膜积液,相较于阿柏西普和雷珠单抗具有非劣效性,能维持较长的给药间隔,同时具有较高的安全性。本文就Faricimab在DME和ARMD治疗中的最新进展做一综述。

•KEYWORDS：Faricimab; diabetic macular edema; age-related macular degeneration; vascular endothelial growth factor; angiopoietin-2 (Ang-2); efficacy; safety

0 引言

视网膜血管性疾病是全球范围内视力障碍的主要原因,其中最常见的是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)和年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)[1]。DR是严重危及糖尿病患者视力的神经微血管并发症,全球年发病率为2.2%～12.7%[2],是20～71岁人群失明的主要因素[3]。作为DR患眼的一种高度特异性的微血管并发症,DME可发生在DR的任何阶段,是DR患者视力丧失的最常见原因。研究表明,DR患者中DME患病率为2.7%～11%,而病程在25a以上的患者患病率高达30%[4]。目前,DME与重度非增生性DR和增生性DR已被列为严重威胁DR患者视力的晚期病变,对其治疗是阻止糖尿病盲的重要关口[5]。在玻璃体内药物临床应用之前,超过1/2的DME患者在2a内失去了2行或2行以上的视力[6]。因此,及时诊断和正确治疗DME是保障糖尿病患者视力和生活质量的重点。ARMD是年龄大于60岁人群不可逆失明的主要原因,美洲、欧洲及亚洲65岁以上人群患病率达到10%～13%,且发病率随着寿命的延长明显增加[7]。临床上晚期ARMD分为干性ARMD和新生血管性ARMD(neovascular ARMD,nARMD)两种亚型[8],其中,nARMD的全球患者数预计将从目前的约1.96亿增加到2040年的2.88亿,在因ARMD失明的患者中nARMD患者占比高达90%[7,9-10]。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在DME和nARMD的发生中发挥重要作用,可调节视网膜新生血管(retinal neovascularization,RNV)或脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成、增加血管通透性和破坏血-视网膜屏障,进而导致液体积聚、视网膜水肿及黄斑中心区厚度(central subfield thickness,CSFT)增加[9,11]。玻璃体腔注射抗VEGF药物可有效抑制VEGF表达、改善视网膜及脉络膜微血管的通透性,抑制新生血管形成,从而显著改善视力,目前已成为DME和nARMD临床治疗的一线选择。然而,在现实世界中,该疗法的有效性并不尽如人意,治疗后反应不完全和/或无应答,导致抗VEGF规律治疗1a后仍有约20%的患者失去视力,约50%的患者视力未达到20/40及以上[12-13];另外,高昂的费用、频繁监测和治疗(每4～8wk)、患者的焦虑/不适、时间限制和交通等负担导致患者依从性差[14-15]。因此,如何在兼顾有效性的同时提高药物治疗的持久性成为了研究人员面临的关键问题。为了克服这些问题,国内外学者一直在寻求和开发替代治疗方案。最新研究表明,血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)能够竞争性抑制Tie-2磷酸化、降低血管内皮细胞层的稳定性并使血管内皮细胞对VEGF和其它促血管生成因子更敏感,在多种视网膜血管性疾病(包括DME和nARMD)中发挥作用,因此其被确定为一种治疗新靶点[16]。

1 Faricimab的作用机制及药理特点

1.1 Faricimab简介Faricimab(法瑞西单抗,商品名:Vabysmo)是由罗氏公司开发、CrossMAB平台研发的首个专为眼内设计的双特异性单抗,可同时靶向结合并阻断VEGF-A和Ang-2[17]。CrossMAB是一种专有技术,该技术基于双特异性IgG抗体的一个抗原结合片段(Fab)臂内的抗体结构域的交叉,以确保双特异性抗体中的轻链与其各自的重链正确结合,从而允许单个分子中2个不同抗原结合结构域的异源二聚化[16]。与天然抗体相比,CrossMAB的方法在生产、稳定性、可开发性和多功能性方面显示出多种优势[18]。Faricimab于2022-01首次获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗DME和nARMD,并于2022-03和2022-09分别在日本和欧洲获批[14]。

1.2 Faricimab分子结构与药理特点Faricimab是一种双特异性IgG1抗体,分子量为150kDa[19]。Faricimab的分子由分别与VEGF-A和Ang-2结合的2个Fab和经修饰的片段可结晶区(Fc区)形成,可分别结合并协同抑制VEGF-A和Ang-2[19]。其中Fc区通过引入p329 G突变进行修饰,缩短了全身半衰期并防止免疫细胞的募集。此外,分子中引入3A突变有效降低了药物黏度,从而使Faricimab能够在有效完成效应细胞募集的同时,减轻全身毒副作用、调节内化特性和增加2个抗原靶点的协同效应[20]。

研究表明,Faricimab玻璃体内给药后,血浆药物浓度在0.5～3.0mg的剂量范围内呈比例增加,且3.0mg和6.0mg剂量之间的暴露量相当。而1.25mg贝伐单抗(Bevacizumab)的全身暴露剂量是1.5mg Faricimab的6.1倍[16]。Faricimab的血浆浓度在注射后约2d达到峰值,其平均半衰期约为7.5d,在DME和nARMD患者中的达峰浓度分别为0.23±0.07、0.22±0.07μg/mL。在重复注药的玻璃体内和血浆中均未观察到药物蓄积[21]。

1.3 Faricimab双特异性靶向作用机制

1.3.1 Faricimab抑制VEGF-A的特异性靶向作用机制VEGF,尤其是VEGF蛋白家族中的VEGF-A在眼内血管性疾病的发病机制中起着关键作用[22-23]。目前针对不同VEGF亚型的玻璃体内注射药物,如贝伐单抗、雷珠单抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)等已成为nARMD和DME患者的一线治疗方案。与这些药物相同,Faricimab亦可通过与VEGF-A特异性结合有效消退新生血管和降低血管通透性[24]。

1.3.2 Faricimab抑制Ang-2的特异性靶向作用机制Ang-Tie-2通路参与血管稳态的调节、血管微环境的平衡稳定、新生血管生成和促炎过程等[25],是DME和nARMD发病机制中少数正在被评估和靶向的途径之一。Tie-2是表达于血管内皮细胞的一种跨膜受体,是Ang的结合位点。Ang-1由平滑肌细胞、周细胞和成纤维细胞产生,与Tie-2受体结合后使其磷酸化并激活,进一步通过促进血管内皮细胞的存活和细胞间连接的稳定性促进血管功能的稳定,并反馈抑制Ang-2的产生,在病理性血管生成中起保护作用。Ang-2由内皮细胞产生,为Ang-1的拮抗剂,通过竞争性结合Tie-2受体,阻断Ang-1的效应,抑制Tie-2的磷酸化并使其失活,从而导致血管渗漏性增加、血管结构异常和内皮细胞促炎信号增强[26]。生理条件下,Ang-1的表达浓度高于Ang-2。然而,在病理状况如炎症、缺血、缺氧、高血糖或氧化应激等条件下,Ang-2从内皮细胞的Weibel-Palade小体中释放,表达水平增高,形成“血管生成开关”,即Ang-1和Ang-2表达比例的逆转,导致视网膜血管通透性增加,视网膜不同层内液体积累[27-28]。通过抑制Ang-2与Tie-2的结合,Faricimab可达到恢复血管通透性,减少新生血管形成,降低炎症反应的目的。

1.3.3 Faricimab双特异性靶向的协同作用机制Ang-2和VEGF-A可协同促进内皮细胞的迁移和增殖,调节血管重塑,加速新生血管生成,最终导致血管功能异常[26,29]。Ang-2 mRNA水平受包括VEGF在内的多种因素控制,VEGF表达上调可在一定程度上促进Ang-2生成[30]。同时,Ang-2可增加内皮细胞对VEGF的敏感性,抑制Ang-2可增强抗VEGF的反应性[31]。作为Ang-2的拮抗剂,Ang-1可通过加强交界黏附分子介导的内皮细胞间黏附和稳定内皮细胞交界的肌动蛋白骨架,抑制VEGF-A等炎症介质诱导的血管渗漏,并改善血管屏障功能[30]。这种抑制作用可从一个侧面反映出Ang-2和VEGF-A具有协同作用。急性眼部炎症模型及CNV模型的临床前研究表明,Ang-2/Tie-2通路和VEGF通路通过免疫调节和抗炎成分发挥协同作用,共同参与病理性新生血管形成,增加血管通透性[32]。临床前模型显示,同时抑制VEGF-A和Ang-2可以降低血管通透性,减轻视网膜水肿,减少血管病变数量和神经元丢失[33]。另有研究发现,与抗VEGF单药治疗相比,Faricimab作为新型双特异性单抗,对VEGF-A和Ang-2的双重抑制能更有效地减少血管渗漏和新生血管病变数量,使病理性眼部血管系统正常化[12,34]。

2 Faricimab注册临床研究

2.1 Faricimab治疗DME的有效性

2.1.1 BOULEVARD研究(Ⅱ期)BOULEVARD研究(NCT02699450)[35]是一项在美国59个中心进行的为期36wk的随机、双盲、对照的Ⅱ期临床试验,研究评估了不同剂量和方案的Faricimab与雷珠单抗应用于DME的差异。该研究纳入18岁及以上、最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)24～73个字母的DME患者229例(其中初次治疗的患者168例,既往曾接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的患者61例),初治患者以1∶1∶1随机分配在Faricimab 6.0mg组(n=55)、Faricimab 1.5mg组(n=54)及雷珠单抗 0.3mg组(n=59),既往曾接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的患者以1∶1随机分配在Faricimab 6.0mg组(n=29)和雷珠单抗 0.3mg组(n=31)。所有患者均每4wk接受负荷期注射(q4wk),共治疗5次,并观察至第36wk。该研究采用治疗后24wk与基线BCVA比较的变化值作为主要疗效指标,结果显示,所有治疗组均达到主要终点,第24wk时,初治患者Faricimab 6.0mg组和Faricimab 1.5mg组在改善视力方面非劣效于雷珠单抗 0.3mg组(13.9个字母vs11.7个字母vs10.3个字母),其中Faricimab 6.0mg组与雷珠单抗 0.3mg相比差异具有统计学意义(P=0.03);既往曾接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的患者Faricimab 6.0mg组和雷珠单抗 0.3mg组BCVA均显著改善(8.3个字母vs9.6个字母)。此外,在主要治疗终点,纳入患者CSFT均显著下降,初治患者Faricimab 6.0mg和Faricimab 1.5mg组CSFT降低程度优于雷珠单抗 0.3mg组(225.8μmvs217.1μmvs204.7μm);既往曾接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的患者显示同样的结果(186.6μmvs148.0μm)。该研究还证实,Faricimab治疗DME的有效性与随访期间的再治疗间隔延长、CSFT的剂量依赖性降低以及DR严重程度评分的改善有关,且在24wk随访期后,与雷珠单抗组相比,Faricumab治疗的患者有更好的视觉获益。

2.1.2 YOSEMITE和RHINE研究(Ⅲ期)YOSEMITE研究(NCT03622580)和RHINE研究(NCT03622593)[1]是两项比较Faricimab与阿柏西普治疗DME有效性和安全性的前瞻性、双盲、多中心的大样本随机对照研究。研究纳入353个中心18岁及以上、未经治疗的DME患者1891例(YOSEMITE研究:n=940;RHINE研究:n=951),以1∶1∶1随机分配在Faricimab 6.0mg q8wk组(q4wk 6次后改为8wk治疗1次)、Faricimab 6.0mg个性化治疗间隔(personalized treatment interval,PTI)组(q4wk 4次后改为PTI)和阿柏西普 2.0mg q8wk组(q4wk 5次后改为8wk治疗1次),其中PTI为根据疾病活动度逐步调整注药间隔为q16wk。两项研究均采用治疗后1a与基线BCVA比较的变化值作为主要疗效指标,结果表明研究均达到了主要终点,Faricimab 6.0mg q8wk组和Faricimab 6.0mg PTI组在改善视力方面均非劣效于阿柏西普 2.0mg q8wk组(YOSEMITE研究:10.7个字母vs11.6个字母vs10.9个字母;RHINE研究:11.8个字母vs10.8个字母vs0.3个字母)。此外,两项研究均显示,Faricimab 6.0mg q8wk组和Faricimab 6.0mg PTI组在主要治疗终点CSFT均显著下降,且优于阿柏西普 2.0mg q8wk组(YOSEMITE研究:206.6μmvs196.5μmvs170.3μm;RHINE研究:195.8μmvs187.6μmvs170.1μm)。该研究还证实,治疗1a后,Faricimab 6.0mg PTI组中超过70%的患者维持大于或等于12wk间隔的给药方案,说明Faricimab在YOSEMITE和RHINE研究中显示出较强的持久性。同时,该研究显示即使治疗间隔延长至16wk,Faricimab在DME患者中仍显示出持续提高的视觉获益及解剖改善。

2.2 Faricimab治疗nARMD的有效性

2.2.1 AVENUE研究(Ⅱ期)AVENUE研究(NCT02484690)[36]是一项在美国58个中心进行的为期36wk的随机、双盲、对照的Ⅱ期临床试验,主要目的是评估不同剂量和方案的Faricimab与雷珠单抗应用于nARMD的差异。该研究纳入50岁及以上、未经治疗、BCVA 24～73个字母且存在CNV的nARMD患者263例,以3∶2∶2∶2∶3随机分配在雷珠单抗 0.5mg q4wk组(A组,n=68)、Faricimab 1.5mg q4wk组(B组,n=47)、Faricimab 6.0mg q4wk组(C组,n=42)、Faricimab 6.0mg q4wk 4次后改为每8wk治疗1次(D组,n=47)、雷珠单抗 0.5mg q4wk 3次后改为Faricimab 6.0mg q4wk(E组,n=69)。结果显示,与A组相比,第36wk B组BCVA校正平均变化为+1.6个字母(P=0.52),C组为-1.6个字母(P=0.53),D组为-1.5个字母(P=0.53),从第12wk开始,E组BCVA校正平均变化为-1.7个字母(P=0.30),第36wk,Faricimab在视觉和解剖改善上与雷珠单抗疗效相当。

2.2.2 STAIRWAY研究(Ⅱ期)STAIRWAY研究(NCT03038880)[37]是一项为期52wk的随机、多中心、平行对照的Ⅱ期临床试验。该研究纳入50岁及以下、未经治疗、BCVA 24～73个字母且存在CNV的nARMD患者76例,以1∶2∶2随机分配在雷珠单抗 0.5mg q4wk组(n=16)、Faricimab 6.0mg q12wk组(q4wk 4次后改为12wk治疗1次,n=29)、Faricimab 6.0mg q16wk组(q4wk 4次后改为16wk治疗1次,n=31)。结果显示,24wk后,接受Faricimab治疗的患者中65%(n=36/55)无活动性病变证据;第52wk时,BCVA改善程度在雷珠单抗 0.5mg q4wk组、Faricimab 6.0mg q12wk组及Faricimab 6.0mg q16wk组呈非劣效(11.4个字母vs9.3个字母vs12.5个字母),三组注射次数的中位数分别为12.9、6.7、6.2次。此外,解剖学角度分析显示,Faricimab 6.0mg q12wk和Faricimab 6.0mg q16wk组患者每月CSFT下降程度和荧光素血管造影中病变总渗漏面积的变化与雷珠单抗 0.5mg q4wk组相当,所有患者均可得到良好的整体视觉获益,且在52wk随访期间可维持初始BCVA并取得解剖学改善,非劣效于雷珠单抗。

上述两项临床研究提示,Faricimab相较于雷珠单抗呈非劣效性,且可维持较长的给药间隔,这为后续Ⅲ期临床试验的设计与开展奠定了基础。

2.2.3 TENAYA和LUCERNE研究(Ⅲ期)TENAYA研究(NCT03823287)和LUCERNE研究(NCT03823300)[38]是两项比较Faricimab与阿柏西普治疗nARMD有效性和安全性的前瞻性、随机、双盲、多中心的大样本对照研究。研究纳入271个中心50岁及以上、未经治疗的ARMD患者1 329例(TENAYA研究:n=671;LUCERNE研究:n=658),以1∶1随机分配在Faricimab 6.0mg组(q4wk 4次后改为PTI)、阿柏西普 2.0mg组(q4wk 3次后改为8wk治疗1次),其中PTI为根据第20、24wk疾病活动度调整注药间隔(最短q8wk,最长q16wk)。结果显示,第40、44、48wk时BCVA改善程度(主要疗效指标)在Faricimab 6.0mg组与阿柏西普 2.0mg组呈非劣效(TENAYA研究:5.8个字母vs5.1个字母;LUCERNE研究:6.6个字母vs6.6个字母);第48wk时,CSFT均显著下降(TENAYA研究:136.8μmvs129.4μm;LUCERNE研究:137.1μmvs130.8μm)。由此可见,Faricimab采用q16wk给药治疗,患者可获得良好的视力获益;在对ARMD保持良好治疗功效的前提下,Faricimab较阿柏西普治疗间隔更长,注射次数更少。

2.3 Faricimab的安全性针对DME的YOSEMITE和RHINE研究及针对nARMD的TENAYA和LUCERNE研究的综合安全性分析显示,Faricimab耐受性良好,中途停止治疗的患者总体百分比较低(YOSEMITE/RHINE研究:0.3%/0.1%;TENAYA/LUCERNE研究:0.9%/2.4%),Faricimab治疗1a内眼部不良事件发生率与阿柏西普相似(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:31%vs34%vs33%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:43%vs37%vs36%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:36.3%vs38.1%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:40.2%vs36.2%),眼部严重不良事件发生率两者相当(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:1.9%vs2.9%vs0.6%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:2.8%vs3.1%vs1.9%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:1.2%vs1.8%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:2.1%vs2.1%),所有研究眼内炎症(intraocular inflammation,IOI)发生率均较低(YOSEMITE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:1.6%vs2.2%vs1.0%;RHINE研究Faricimab 6.0mg q8wk组vsFaricimab 6.0mg PTI组vs阿柏西普 2.0mg q8wk组:0.9%vs0.6%vs0.3%;TENAYA研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:1.5%vs0.6%;LUCERNE研究Faricimab 6.0mg组vs阿柏西普 2.0mg组:2.4%vs1.8%)[1,38]。

在DME或nARMD的临床试验中,Faricimab治疗最常见的不良反应是结膜下出血,发生率为7%,其它发生率大于1%的不良反应包括玻璃体混浊、眼压升高、眼内炎症、眼部刺激、眼部不适和玻璃体积血等[16]。所有经Faricimab治疗的ARMD患者中仅2例(1例葡萄膜炎和1例玻璃体炎)视力丧失大于30个字母,其中葡萄膜炎患者虽在研究终点时未完全消退,但症状缓解。DME患者中除YOSEMITE研究中3例因严重葡萄膜炎中止治疗外,其余眼部不良事件的严重程度为轻度或中度,且经常规临床处理后完全缓解[1,38]。由此可见,Faricimab治疗DME及nARMD不良反应少、发生率低且症状轻,提示其眼内注射具有良好的安全性及耐受性。

3 Faricimab真实世界研究

3.1 Faricimab治疗DME的真实世界研究基于前期临床研究显示Faricimab治疗DME或nARMD的有效性及持久性,其在真实世界的应用也逐渐展开。目前为止,有关Faricimab治疗DME的真实世界研究较少。Kusuhara等[39]研究观察经Faricimab治疗的DME患者19例21眼,其中14眼(67%)为初次治疗。基线BCVA(LogMAR)为0.236±0.242,平均CSFT为400.6μm,平均随访5.5mo,随访期内平均接受Faricimab注射1.6±0.8次。结果表明,经Faricimab治疗后1、3、6mo,BCVA(LogMAR)分别改善至0.204±0.257、0.190±0.277、0.224±0.301,CSFT分别降低至346.6±87.3、342.1±99.4、327.5±99.4μm,且未发生全身及眼部不良反应。

3.2 Faricimab治疗nARMD的真实世界研究Stanga等[40]回顾性研究首次报道了Faricimab 6.0mg治疗nARMD患者9例11眼的疗效,随访4wk评估其安全性和有效性,其中3眼为初次治疗,8眼曾接受其它抗VEGF药物治疗(平均8次),转为Faricimab治疗的原因主要是持续性视网膜下/内积液、视网膜下出血和不同程度黄斑萎缩或纤维化。结果发现,经Faricimab治疗后,BCVA(LogMAR)由基线时的0.55±0.73改善至0.34±0.32,同时CSFT由基线时的565.41±15.75μm降低至226.97±13.1μm,且随访过程中无任何眼部或全身性不良事件发生。

TRUCKEE研究[41]同样观察了Faricimab治疗nARMD的有效性及安全性,但其为多中心和较大样本量的真实世界研究。该研究纳入了14个研究中心的nARMD患者335例376眼,其中337眼曾多次接受其它抗VEGF药物治疗(平均31.1次),39眼为初次治疗。结果显示,单次Faricimab注射治疗后,所有患眼、曾接受其它抗VEGF药物治疗患眼及初治患眼的BCVA分别增加1.1个字母(P=0.035)、0.7个字母(P=0.196)及4.9个字母(P=0.076),CSFT分别降低31.3μm(P<0.001)、25.3μm(P<0.001)及84.5μm(P<0.001);经过3次Faricimab注射治疗的94眼中,所有患眼(n=94)、曾接受其它抗VEGF药物治疗患眼(n=81)及初治患眼(n=13)BCVA分别增加3.4个字母(P=0.03)、2.7个字母(P=0.045)及8.1个字母(P=0.437),CSFT分别降低43.4μm(P<0.001)、38.1μm(P<0.001)及80.1μm(P<0.204)。随访期间,除2例患者发生眼内炎经治疗后痊愈外,其余患眼均无眼部不良事件发生。

Leung等[42]对既往曾接受过其它抗VEGF注射治疗(平均34.2±23次)的nARMD患者190眼进行回顾性研究,平均随访34.88±8.2wk,平均接受Faricimab注射6.99±2.3次。结果表明,经Faricimab治疗后,BCVA(LogMAR)由基线时的0.33±0.32改善至0.27±0.32(P=0.0022),CSFT由基线时的312±87μm降低至287±71μm(P<0.0001)。末次随访时,24%的患者在OCT检查中未发现视网膜下液或视网膜内液。另外,最后2次Faricimab注射之间的平均给药间隔(7.64±6.2wk)显著长于雷珠单抗(5.16±2.0wk,P<0.001)或阿柏西普(5.57±3.6wk,P<0.001),且整个观察期内未发生眼内炎症。

以上真实世界研究证明,无论是否曾接受其它抗VEGF药物治疗,经Faricimab治疗后,DME和nARMD患者均在视力和解剖学参数上获得明显改善。

4 总结与展望

DME和nARMD是最常见的视网膜或脉络膜血管性疾病,VEGF及Ang-Tie-2通路在其发生发展中发挥重要作用,抗VEGF药物是目前该类疾病的一线治疗药物,但频繁注射带来的治疗负担和潜在并发症使得提高药物的有效性和持久性成为目前面临的主要问题。Faricimab作为同时结合VEGF-A和Ang-2分子的双特异性高亲和力抗体,大型多中心的临床研究和真实世界的报道均显示其可有效改善DME和nARMD患者视力、降低CSFT并延长给药间隔,且不伴有严重副作用。更为重要的是,Faricimab更长的注射间隔在减少治疗负担的同时也大大提高了患者的依从性。这些都为Faricimab更进一步真实世界研究及广泛的临床推广奠定了基础。尽管目前我国尚未在DME和nARMD患者中批准使用Faricimab,但基于其良好的有效性、安全性和难以替代的持久性,相信将会有更多大型的循证医学试验迅速展开,最终为DME和nARMD患者带来更多的个性化维持治疗方案和稳定持久的视觉结果。