督灸联合龟鹿胶治疗重症肌无力的疗效观察

郭瑞，边丽，陈瑞华，王玲，杨俊红，李勤

(河南中医药大学第一附属医院，郑州 450002)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由自身抗体介导异常引起的神经肌肉传导障碍，使肌肉收缩无力的自身免疫性疾病[1]。MG 为难治性疾病，致死率高，中国MG 住院患者中病死率为14.7‰[2]。本病临床表现为上睑下垂、眼睑闭合无力、眼球转动不灵活、复视、鼻唇沟变浅、视力模糊、吞咽无力、构音困难、四肢无力、抬头无力，严重者可出现肌肉萎缩，并累及呼吸肌，出现肌危象，危及患者生命[3]。西医治疗包括糖皮质激素类免疫抑制剂(临床一线药物，如泼尼松)、胆碱酯酶抑制剂(缓解症状为主，如溴吡斯的明)、免疫抑制剂(缓解症状、减少激素用量和预防复发，如环孢素)、靶向生物制剂、胸腺切除及自体造血干细胞移植，虽有一定疗效，但不良反应较多，复发率高[4]。中医中药治疗MG 经历长期临床实践，中药、艾灸、针刺等中医特色疗法为治疗MG 的重要手段[5-6]。中药复方制剂通过整体治疗和辨证论治，多靶向调节机体功能，可促进MG 患者的肌力恢复，降低病情复发率。督灸有益肾通督、益阳扶阴、强筋健骨和培补正气的作用，治疗MG具有独特的优势。本文研究采用督灸联合口服龟鹿胶治疗MG，并与口服醋酸泼尼松治疗进行临床疗效比较。

1 临床资料

1.1 一般资料

将90例于2021年1月至2021年9月在河南中医药大学第一附属医院就诊的MG患者，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。研究进行过程中，对照组有2例因依从性差剔除，另有2例因失访而脱落;观察组有2例因失访而脱落。最终纳入，对照组41例，观察组43例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。本研究经河南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批号2022HL-259-02)。

1.2 诊断标准

参照《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)》[7]制定。临床表现为波动性肌无力;药理学检测示甲硫酸新斯的明检查呈阳性;电生理检查示低频重复电刺激显示波幅递减超过10%，单纤维肌电图显示颤抖增宽;血清抗体检测可检测到乙酰胆碱受体抗体、抗横纹肌抗体和抗肌肉特异性激酶抗体中的1种或多种。临床表现符合，且具备其余各项中的1项，即可诊断。

1.3 分型标准

参照美国重症肌无力基金会制定的分型标准[8]。Ⅰ型为眼肌无力，表现为闭眼无力及上睑下垂，其他肌群肌力未见明显异常;Ⅱ型为四肢肌、躯干肌、喉肌及呼吸肌肌群出现1 种或多种较轻的肌无力;Ⅲ型为四肢肌、躯干肌、喉肌及呼吸肌肌群出现1 种或多种中度肌无力;Ⅳ型为四肢肌、躯干肌、喉肌及呼吸肌肌群出现1 种或多种重度肌无力;Ⅴ型为需要进行气管插管，可伴机械通气。

1.4 纳入标准

符合诊断标准;符合MG 分型为Ⅱ型和Ⅲ型;年龄20～65 岁，性别不限;患者签署知情同意书。

1.5 排除标准

接受过眼部手术或胸腺切除术者;入组前1 个月内使用过人免疫球蛋白或免疫抑制剂者;对糖皮质激素或中药过敏，或不接受艾灸治疗者;合并其他自身免疫性疾病，或重度营养不良，或严重的原发性基础疾病者。

1.6 剔除标准

不符合纳入标准而误纳入者;违反合并用药规定者;依从性差者;临床资料不全者。

1.7 脱落和中止标准

失访者;出现不良反应而中止治疗者;主动撤回同意书者。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服醋酸泼尼松片(广东恒健制药有限公司，国药准字H44021162，规格5 mg)。第1～2 天，每日20 mg;第3～8 天，每日30 mg;第9～14 天，每日40 mg。若患者临床症状明显改善，维持每日40 mg，连续治疗6 周，然后每2 周递减10 mg，直至减完。若患者临床症状未明显改善，第15～21 天，每日50 mg;第22～28 天，每日60 mg;维持每日60 mg，连续治疗4 周，然后每2 周递减15 mg，直至减完。每日口服1 次。

2.2 观察组

予督灸联合口服龟鹿胶治疗。龟鹿胶药物组成为鹿角10 g，龟版10 g，人参5 g，枸杞子10 g。每日1 剂，分2 次口服。督灸时患者取俯卧位，暴露背部，以督脉大椎穴至腰俞穴为施灸部位。沿大椎穴至腰俞穴，自上而下在棘突下用刮痧板轻压“十”字标记，采用75%乙醇棉球对施灸部位进行3 遍常规消毒。用无菌棉签沿“十”字标记轻轻涂抹生姜汁，生姜汁不应太多，以润湿皮肤为宜，然后均匀铺撒督灸粉2 g，铺上长80 mm，宽15 mm 的桑皮纸，在桑皮纸表面涂抹姜泥，姜泥呈梯形，顶宽50 mm，底宽70 mm，厚度20 mm，将长100 mm，直径25 mm 的三棱锥形艾炷置于灸具中，放在施灸部位。用线香点燃艾炷的头、身、尾3 处，待完全燃尽后，更换1 壮，灸完3 壮后，移除艾灰、姜泥、桑皮纸和督灸粉，用无菌纱布清理施灸区。每周1 次，连续治疗16 周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 临床症状

采用 MG 肌群耐受力量表(myasthenia gravis muscular endurance scale，MGMES)[9]评估患者肌群耐受力，包括面肌疲劳程度、上肢肌耐受力、下肢肌耐受力、上睑疲劳程度、眼球活动、咀嚼能力、吞咽能力等，分值0～85 分，得分越高表示肌群耐受力越差。采用英国医学研究委员会(Medical Research Council，MRC)的肌力量表评分[10]评估患者肌力，包括上肢关节和下肢关节伸屈时肌力，分值0～60 分，得分越高表示肌力越好。采用生物电阴抗测定仪(德国MATTHUAS 公司，型号LIN-STAR CPU)测定患者全身肌肉含量，用公式四肢肌肉含量指数＝四肢肌肉含量/身高2，计算出四肢肌肉含量指数。

3.1.2 眼轮匝肌纤维电生理指标

采用单纤维肌电图仪( 美国 Cadwell Laboratories 公司，型号SierraWave)检测眼轮匝肌纤维电生理指标，包括平均颤抖指数(jitter)、jitter＞55 µs 百分比和阴滞百分率。jitter 反映相邻颤抖电位的时间差异，jitter＞55 µs 百分比和阴滞百分率反映异常电位情况。数值越高表示纤维肌的受损情况越重。

3.1.3 实验室指标

采用流式细胞仪(英国 Biofroxx 公司，型号TP200L)测定患者外周血血清T 淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)的水平。采用特种蛋白分析仪(美国absciex 公司，型号PA800)检测患者血清免疫指标[免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白 M(immunoglobulin M，IgM)和免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)]。采用酶联免疫吸附法检测患者血清炎性因子[肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和白介素-8(interleukin-8，IL-8)]的水平，试剂盒由美国Bruker Daltonics 公司提供。

3.1.4 不良反应

观察治疗过程中出现恶心呕吐、头痛头晕、体质量变化、食欲减退等不良事件的情况。

3.2 疗效标准[11]

基本痊愈:临床相对积分≥80%。

显效:临床相对积分为50%～79%。

好转:临床相对积分为25%～49%。

无效:临床相对积分＜25%。

总有效率＝[(基本痊愈＋显效＋好转)例数/总例数]×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件处理数据。计量资料若符合正态分布则以均数±标准差表示，比较采用t检验。计数资料以例数或百分比表示，比较采用卜方检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

观察组治疗后、治疗后6 个月及治疗后12 个月总有效率分别为95.3%、69.8%和51.2%，均高于对照组同期的75.6%、46.3%和26.8%，差异具有统计学意义(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位:例

3.4.2 两组治疗前后临床症状比较

治疗前，两组MGMES 评分、MRC 肌力量表评分和四肢肌肉含量指数比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组MGMES 评分均低于同组治疗前(P＜0.05)，MRC 肌力量表评分和四肢肌肉含量指数均高于同组治疗前(P＜0.05);且观察组上述临床症状指标均优于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后临床症状比较(±s)

表3 两组治疗前后临床症状比较(±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 MGMES评分/分 MRC肌力量表评分/分 四肢肌肉含量指数/(kg·m-2)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 53.79±8.36 38.82±6.591) 27.35±5.19 39.83±6.681) 6.52±0.76 10.13±1.191)观察组 43 54.13±8.41 27.92±5.241)2) 28.09±5.21 51.32±7.091)2) 6.19±0.71 12.82±1.461)2)

3.4.3 两组治疗前后眼轮匝肌纤维电生理指标比较

治疗前，两组jitter、jitter＞55 µs 百分比和阴滞百分率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组jitter、jitter＞55 µs 百分比和阴滞百分率均低于同组治疗前(P＜0.05)，且观察组上述指标均低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后眼轮匝肌纤维电生理指标比较(±s)

表4 两组治疗前后眼轮匝肌纤维电生理指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 jitter/µs jitter＞55 µs百分比(%)阴滞百分率(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 61.53±11.26 33.59±7.641) 33.43±5.96 19.28±4.261) 28.74±5.73 15.46±4.031)观察组 43 60.91±10.92 24.27±5.781)2) 32.76±6.17 11.63±3.811)2) 27.91±5.81 8.41±3.261)2)

3.4.4 两组治疗前后血清T 淋巴细胞亚群水平比较

治疗前，两组外周血血清T 淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)的水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组外周血血清CD4+T 淋巴细胞和CD4+/CD8+水平均低于同组治疗前(P＜0.05)，CD8+T 淋巴细胞水平高于同组治疗前(P＜0.05);且观察组上述血清T 淋巴细胞亚群水平均优于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清T淋巴细胞亚群水平比较(±s)

表5 两组治疗前后血清T淋巴细胞亚群水平比较(±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 42.15±5.34 38.81±5.061) 22.09±4.38 24.96±4.531) 1.76±0.39 1.52±0.311)观察组 43 42.76±5.41 35.61±4.531)2) 22.21±4.27 27.02±4.821)2) 1.73±0.37 1.32±0.261)2)

3.4.5 两组治疗前后血清免疫指标比较

治疗前，两组外周血血清IgA、IgM 和IgG 水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，观察组外周血血清IgA、IgM 和IgG 水平均高于同组治疗前(P＜0.05)，且观察组上述血清指标均高于对照组(P＜0.05)。详见表6。

表6 两组治疗前后血清免疫指标比较(±s)单位:g·L-1

表6 两组治疗前后血清免疫指标比较(±s)单位:g·L-1

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 IgA IgM IgG治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 1.72±0.35 1.74±0.36 0.85±0.11 0.89±0.12 9.46±3.01 9.51±3.06观察组 43 1.75±0.37 2.35±0.481)2) 0.82±0.16 1.63±0.211)2) 9.25±3.48 12.13±2.621)2)

3.4.6 两组治疗前后血清炎性因子水平比较

治疗前，两组血清TNF-α、IL-4 和IL-10 水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组血清TNF-α、IL-4 和IL-10 水平均低于同组治疗前(P＜0.05)，且观察组上述指标均低于对照组(P＜0.05)。详见表7。

表7 两组治疗前后血清炎性因子水平比较(±s)单位:ng·L-1

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 TNF-α IL-4 IL-10治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 41 25.16±3.52 17.53±3.161) 44.05±7.94 27.87±5.691) 35.79±5.02 28.25±4.811)观察组 43 24.98±3.57 11.64±2.751)2) 43.91±7.26 21.94±3.571)2) 36.13±5.06 20.81±4.531)2)

3.5 安全性评价

观察组不良反应发生率为2.3%，低于对照组的34.1%，组间差异具有统计学意义(P＜0.05)。详见表8。

表8 两组患者不良反应比较 单位:例

4 讨论

流行病学调查显示重症肌无力(MG)在全球发病率约为每百万150～250 例，并以每年每百万4～10 例的速度增长[12]。CHEN J 等[13]研究显示MG 在中国的发病率为每百万6.8 例，其中在河南发病率为每百万5.1 例[14]，在武汉市为每百万5.9 例[15]，在香港为每百万4.0 例[16]，在广州为每百万2.19～11.07 例[17]，在哈尔滨为每十万2.4 例[18]，在河北为每百万3.9 例[19]。本病的病因包括以下4 方面[19-21]。第一，乙酰胆碱受体异常。神经肌肉接头处的兴奋传递受阴，使肌纤维终板区的去极化减弱，导致肌无力。第二，免疫系统。MG 为一种自身免疫性疾病，且MG 患者多伴有其他自身免疫性疾病。第三，遗传因素。MG 发病呈现明显的家族聚集性，但目前尚未发现确切的遗传因子。第四，内分泌因素。MG 发病与内分泌失调密切相关，女性患者在月经期病情加重，妊娠期病情减轻，在产后病情再次加重。2.1%～18%的MG 患者合并甲状腺功能异常，且在甲状腺功能活跃，胆碱酯酶含量上升，肌无力程度加重[22]。MG 为公认的难治性疾病，超过85%的MG 患者在发病3年会发展成全身型，累及肢体肌肉和延髓等[23]。泼尼松为治疗MG 的一线药物，具有免疫抑制活性，可改善70%～80%的MG 患者肌力，但长期大剂量服用泼尼松等糖皮质激素类药物，不良反应较多[24]。

MG 归属中医学“痿证”范畴[25]。多为虚证，基本病机为肾虚，中气不足。MG 病位在肌肉，表现为无力，包括眼睑下垂、咀嚼无力、吞咽困难、四肢无力，神疲乏力、抬头困难，少气懒言等。《素问·痿论》:“阳明虚，则宗筋纵，带脉不引，故足痿不用也。”肾藏精，为一身元阴元阳之本，肾脏亏虚，中气不足，肾脏对筋脉肌肉温煦滋养不足，统摄失职，出现肌痿无力。

龟鹿胶中鹿角温肾助阳，强健筋骨;龟板滋阴潜阳，益肾健骨。两药合用阳中有阴，阴中有阳，阴阳并补，共为君药。人参培补元气以鼓肾阳之气，补脾胃气以滋气血生化之源，助鹿角和龟板滋阴壮阳。枸杞子滋补肝肾，益精养血，助鹿角和龟板滋养肝肾精血，共为臣药。诸药合用，滋阴助阳，强筋健骨，补气养血，阴阳气血并补，先后天兼顾，药简力宏。

督脉隶属奇经八脉“贯脊属肾”，位于脊背正中，总督全身阳气。灸法通过点燃艾叶等熏灼，将温热和药力直接传导至经络，以温通助阳，行气通脉，舒筋强骨。本研究中督灸粉由附子、锁阳、肉桂、肉苁蓉、杜仲、补骨脂、细辛、白芥子组成，具有温肾助阳、强筋健骨、行气通络的功效。生姜泥辛温散寒。艾叶鼓舞阳气，温中通脉。督灸联合中药、穴位、经络等疗法，具有扶阳养阴、温煦形体和舒筋健骨的功效。研究[26]显示，督灸过程中艾绒燃烧发生强大热传导效应，裹挟药力，对督脉局部皮肤、肌肉、血流速度、神经反应产生影响，进而调节五脏六腑机能，舒筋活络，强健筋骨。

本研究采用MGMES 评分、MRC 肌力量表评分、四肢肌肉含量指数和单纤维肌电图评价患者的肌力，观察组治疗后患者MGMES 评分降低，MRC 肌力量表评分和四肢肌肉含量指数升高。提示督灸联合龟鹿胶可有效改善MG 患者的四肢屈伸时肌力、四肢肌肉含量指数、咀嚼力度、吞咽能力、上睑闭合能力、眼球活动、肌力颤抖等症状。MG 为自身免疫性疾病，淋巴细胞亚群出现了严重失衡，自身固有的免疫耐受力被打破[27]。CD4+为T淋巴辅助细胞，主要分布在外周血T细胞及胸腺细胞中，主要职能为诱导辅助T细胞和B淋巴细胞分泌[28]。CD4+在MG 的发病和病程进展中发挥着重要作用，活化的CD4+与低亲和力抗乙酰胆碱受体的B 细胞作用，激活IgG 基因的相关体液免疫系统，刺激机体分泌高亲和力的抗乙酰胆碱受体[29]。CD8+作用于T 细胞和杀伤细胞，可抑制细胞免疫和体液免疫的免疫应答，生成细胞毒物质，CD4+和CD8+失衡均为诱发MG 的病因[30]。CD4+水平下降，提示外界或自身对免疫系统的刺激出现一定程度的降低，CD8+水平升高增加了免疫细胞活性，抑制炎性介质分泌，CD4+/CD8+比值下降，说明生物学对免疫系统的刺激减弱或者免疫活性增强。在健康人体内CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量处于动态的相对平衡状态，MG 患者免疫平衡被打破，出现CD4+、CD4+/CD8+含量上升，CD8+含量下降。IgA、IgM、IgG 反映机体的总蛋白程度，为机体抵御外来攻击及自身免疫屏障的主要成分[31]。Th1 细胞诱导TNF-α等炎性因子增殖、分化，放大炎症反应，增加细胞毒性[32]。Th1 细胞诱导IL-4、IL-10 等的炎性因子分泌，促进B 细胞产生并分泌抗体，增强机体体液免疫应答反应[33]。观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+、TNF-α、IL-4 和IL-10 水平降低，CD8+、IgA、IgM 和IgG 升高。提示督灸联合口服龟鹿胶通过滋阴助阳和培元正气可有效改善MG 患者的免疫功能，降低机体的炎性反应。

综上所述，督灸联合口服龟鹿胶治疗MG 的临床疗效优于口服醋酸泼尼松，可提高患者肌肉耐受力和肌力，改善T 淋巴细胞亚群、免疫指标和炎性因子的水平。