非缺血型视网膜静脉阻塞的脉络膜视网膜静脉吻合术治疗

王玉成，孙艳，王世武，王少龙，邓爱军

作者单位：1潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊261053；2潍坊医学院附属医院眼科中心，山东 潍坊261000 3济南华视眼科医院，山东 济南250014

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）仅次于糖尿病性视网膜病变，成为视网膜血管疾病中第二大视力损伤的原因，根据2019年Song等［1］报道的一项针对30～89岁人群的全球RVO流行病学荟萃分析可知，30～89岁人群平均患病率为0.77%，其中30～39岁人群的RVO患病率约为0.26%，40～49岁人群的患病率约为0.44%。RVO分为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）、分支静脉阻塞（ branch retinal vein occlusion，BRVO）和半侧静脉阻塞（hemisphericretinal vein occlusion，HRVO），均可分为两种亚型即缺血型病变和非缺血型病变。中央静脉阻塞疾病工作组（central vein occlusion study group，CVOS）发现，在纳入研究的714只患眼中，最初表现为非缺血型病变的患眼有约34%在随访期间发展为缺血型病变［2］。当单眼诊断为RVO时，对侧眼4年内发生RVO的概率约为7%［3］。RVO发病的危险因素较多，包括年龄、视网膜动静脉（arteriovenous，AV）交叉存在、高眼压、短眼轴、视网膜血管壁硬化、血脂异常、高血糖、高血压、吸烟等，病因复杂，病理机制未完全明确［4-8］，RVO发生时，通过光学相干断层扫描血管造影（OCTA）研究表明，黄斑区深毛细血管丛（DCP）比浅毛细血管丛灌注压力低，更容易因视网膜中心静脉压（central venous pressure，CVP）升高而发生淤滞和缺氧损害［9］，持续升高的CVP可能使得DCP内负压增加，导致进行性缺氧、黄斑损伤、水肿等。对于RVO的治疗方法也多为对症治疗，无法从根本上解决患处RVO的发展。近年来，脉络膜视网膜静脉吻合（chorioretinal venous anastomosis，CRVA）技术的应用，可以通过视网膜静脉血管重塑，将视网膜中静脉血引流至脉络膜静脉回流，建立起新的血液循环，从解剖上解决血管阻塞、血液循环不畅等问题。

1 CRVA术简介

激光诱导的脉络膜视网膜静脉吻合（laser-induced chorioretinal venous anastomosis，L-CRVA）术治疗由McAllister在1992年通过动物实验证实［10］，为了探索治疗RVO治疗的方法，逐步完善并应用于临床中。该技术的推广，成为了RVO治疗的新手段，也是临床研究的可行性方式之一。CRVA术治疗提出后，1995年被应用于临床中，治疗非缺血型RVO。传统治疗RVO的方法如视网膜激光光凝术、玻璃体内注射抗新生血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，Anti-VEGF）等方法，均为针对RVO并发症的治疗，而无法使阻塞的血管再通。有研究表明，视网膜静脉与脉络膜静脉间存在侧支循环［11-13］，视网膜静脉血液可通过该侧支循环的吻合处流入脉络膜静脉，这也可以说明视网膜静脉与脉络膜静脉之间存在着压力差，为实施CRVA术提供了生理基础［14］。因此在RVO发生时，使用CRVA术重塑血管，改变血液回流途径，可以解决或者延缓RVO从非缺血型到缺血型的发展，也为其他治疗方式的应用提供了时机［15］。

2 CRVA术适应证选择

RVO中缺血型病变对眼部的损伤高于非缺血型病变，非缺血型病变中，血液虽有不同程度的瘀滞，视网膜的毛细血管循环基本保持完整，并发症较轻，而缺血型病变发生时，视网膜毛细血管无灌注多伴随着视网膜缺血和细胞坏死，出现视网膜新生血管、黄斑区水肿、新生血管性青光眼等并发症概率更大。因此在早期诊断为非缺血型RVO时，及时通过CRVA解除血管阻塞、引流瘀滞血流，可以改善预后，而对于缺血型RVO，恢复血流循环后，视力等预后评估治疗均较差［16-19］。基于治疗预后的判断，一般将非缺血RVO作为CRVA治疗的首选适应证，在排除眼前节病变及影响治疗操作的其他眼部和全身病变后，非缺血型的RVO病人是CRVA术治疗的目标病人。非缺血型RVO的诊断多依据直接眼底检查及眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）检查：①视网膜静脉形态迂曲、扩张，伴各象限视网膜斑片状出血；②FFA 示视网膜毛细血管无灌注区总面积≤10 个视盘面积。

3 CRVA术的实施

CRVA术的实施可以有多种方法，包括光化学法、激光诱导、玻璃体切割手术等，将视网膜静脉、视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium，RPE）、Bruch膜等击破后相连通，从而达到血液引流的目的。不同的实施方法难度各不相同，其中较多用于临床治疗的为激光诱导的CRVA术和经玻璃体切割术实施的CRVA术。CRVA术的治疗实施可根据术后反应及病情发展重复进行，特别是激光诱导的CRVA治疗，文献中均实施1～8次。

3.1 光化学法诱导的脉络膜视网膜吻合术 最早可应用于CRVA术实施的方法为光化学法，研究报道，通过光子与光敏剂的化学反应，可以破坏细胞膜的结构［20］，因此通过该方法可以实现静脉血管壁的破坏达到阻塞静脉血管侧支循环的引流，但因相关机制不完全明确以及化学反应的不稳定性，难以应用于临床RVO的治疗中。

3.2 L-CRVA术 L-CRVA术是临床中研究较多、应用较广泛的治疗方法，因其定位准确、吻合再通率高，可降低升高的CVP，多被应用于RVO的治疗。实施治疗前，应用FFA和ICGA定位静脉阻塞部位、选择脉络膜的吻合位点。实施CRVA术时多选择距离视盘颞侧或鼻侧的上方或下方2～3视盘直径（disc diameter，DD）、距离阻塞点1DD并远离黄斑部的位置进行。L-CRVA术可以选择单波长激光进行，也可多种波长激光联合实施。Lu等［21］分别用单波长激光、两种波长激光联合、三种波长激光联合等进行了对比，主张各类波长激光组合治疗，可以取得更好的治疗效果，这与McAllister等［22］的研究结果一致。两种激光联合时，用氩气蓝绿色激光（2～2.4 W， 50 μm， 0.1 s）首先照射1～2次击破选定部位的RPE层、Bruch膜及视网膜静脉壁，应用Nd YAG激光（3～8 mj）将脉络膜静脉壁击破；三种激光联合时，首先用氩气蓝绿色激光（1.6～2 W， 50 μm， 0.1 s）照射1～2次击破选定部位的RPE层、Bruch膜及视网膜静脉壁，然后在同一部位使用氪红激光（1 W，50 μm， 0.1 s），照射1～2次，最后，在治疗部位应用Nd YAG激光（3～8 mj）击破脉络膜静脉壁。可根据所击穿部位的反应程度，进行调整照射的次数和激光能量数据的大小。

McAllister等［22］的研究中，使用的一种新型激光器Integre Plus （Ellex），该设备配置了特殊模式的固态激光光凝器，可以在532 nm的波长下提供高达5 W的功率。激光与视网膜组织间的反应效率及程度取决于激光的能量密度与光斑直径，并且光斑直径与能量密度成反比，Integre Plus （Ellex）激光器光斑更小，能量密度高于传统Nd YAG（HGM K3）的29%，使用Integre Plus （Ellex）时，可相当于HGM K3激光所需功率的71%就可以击穿视网膜静脉血管壁或Bruch膜，治疗效率更高［23］。Integre Plus （Ellex）激光器现已商业化推广，因此Integre Plus （Ellex）激光器是L-CRVA治疗实施的优势选择。

3.3 经玻璃体手术实施的脉络膜视网膜吻合（surgical chorioretinal venous anastomosis，S-CRVA）术 经玻璃体切割手术实施CRVA术最早由FeKrat和DeJnan在1999年提出，并治疗了1例缺血型CRVO的病人。切除玻璃体后，用20 G穿刺针分别穿刺了6个预选穿刺点的视网膜静脉及Bruch膜，术后4月复查显示5个部位形成CRVA［24］。Peyman等［25］经玻璃体切割术后行CRVA术治疗5例，实施方法为4个象限中分别选择一个部位，用视网膜刀将视网膜及对应位置的Bruch膜裂隙样切开，将一段5/0的Mersilene线一端置于静脉，另一端置入视网膜切口内，维持切口开放，保证视网膜与脉络膜的沟通，促进CRVA形成，实施后行视网膜激光光凝术（panretinal photocogulation，PRP）治疗，预防或减少并发症，随访发现1例病人无法完成随访退出观察，而剩下16个治疗点位中有10个点位形成了功能性的CRVA。

经玻璃体切割术联合放射状视神经切开术（radial optic neurotomy，RON）也是手术治疗RVO的一种方式。视神经及视网膜中央血管（动脉和静脉）进入巩膜时直径为3.0 mm，穿行到达筛板处巩膜环的直径变为1.5 mm，因此，当该处发生病变导致组织水肿或炎症时，挤压中央血管使血流动力学异常、血栓形成等，也成为RVO诱因，病程长时发生视网膜出血、黄斑水肿等并发症。基于此机制，Opremcak等［26］提出RON治疗RVO的理论，并实施治疗了11例CRVO病人，2例病人视盘切口处形成CRVA。手术的目的是减轻巩膜筛板、巩膜环及周围组织对视神经和视网膜中央血管的压迫，通过切口形成部分CRVA，起到局部瘀滞血液引流的作用。应用三通道玻璃体切割手术将玻璃体切割干净，MVR刀片尖端置于视盘鼻侧无血管区边缘，最理想的切割效果为巩膜筛板及周围巩膜组织切开等长范围，做1～2个切口，切口接近但不接触主要血管，刺入深度约使MVR刀片刚好超过菱形尖端最宽部分，切割并分离的方向大致与视神经纤维分布平行，尽可能减少周围视神经纤维及主要血管的损伤。另外，经过玻璃体切割术后，可以降低玻璃体腔内的各类炎症因子，也可减少视网膜血管的炎症反应，控制病情发展。García-Arumíi等［27］及Kumagai等［28］均实施了RON治疗RVO病人，术后随访发现治疗效果也是明确的。可能是因为RON手术切口深度沟通了视网膜及脉络膜之间的腔隙，随着愈合，CRVA逐渐形成，并且病人矫正视力及黄斑水肿消退程度等研究指标明显优于未形成CRVA的病人。因此，RON手术也是形成CRVA的一种方法，也可以减轻巩膜筛板及巩膜环处的压力促进瘀滞血液的循环回流。

4 CRVA形成标志及评估

4.1 CRVA形成标志 CRVA术实施过程中，最重要的是将视网膜静脉血管与脉络膜相沟［10，15-16，21］。L-CRVA术过程中尚无统一标准判断是否已击穿静脉血管壁及Bruch膜，主要使用眼科三面镜协助观察眼底，通过实施过程中的体征表现来判断［10，15］：①击穿视网膜静脉壁可见小的出血点；②击穿Bruch膜时可见点状气泡生成。当激光照射静脉血管壁或Bruch膜时，可能会出现血管的局部收缩，有时需要等待血管扩张后才可观察到激光是否击破静脉壁或Bruch膜。对于S-CRVA术，通过玻璃体切割切除玻璃体后，均可以直观看到视网膜静脉及Bruch膜的位置，容易将二者进行穿刺或者击破。L-CRVA及S-CRVA术操作时少量出血均可自限性止血，偶有出血较多时，L-CRVA术实施过程中可通过三面镜加压眼球，提高眼内压力进行止血，而SCRVA术实施过程中可通过提高灌注压减少出血［25-27，29］。

4.2 CRVA术治疗效果及并发症分析 功能性CRVA是否形成，多用FFA及吲哚菁绿造影（indocyanine green angiography，ICGA）进行评估，通常需要2～6周时间形成，每月随访一次，可在随访过程中及时发现相关的并发症。随访中，可使用标准化的方案来评估纳入病人（包括对照组和治疗组）的FFA及ICGA结果：（1）CRVA的变化；（2）CRVA引流后视网膜静脉循环的有效性；（3）视网膜缺血病情的进展；（4）各类不良事件的发生、发展。通过标准化对比，可以更客观、更科学、更准确地得出评估结果。McAllister等［30］通过标准化评估，将113例病人平行分为对照组（58例）及治疗组（55例）。治疗组行L-CRVA术治疗，其中42例（76.4%）出现功能性CRVA，这个比例远超过早期CRVA术的成功率（33%）［15］，CRVA对静脉循环引流的有效性体现在视力提升，在18个月的随访期间，与对照组相比，治疗眼视力平均提高8.3 letters（P=0.03）。18个月后，治疗组对比对照组的基线视力平均提高了11.7 letters（P=0.004）。但有9.6%的治疗眼发展为缺血型CRVO（P=0.33），这可能与CRVO病情本身的加重相关，也存在CRVA引流功能有限的因素。有10只治疗眼（18.2%）在L-CRVA处出现新生血管，可能是由于激光治疗后炎症反应VEGF水平增高以及治疗处远端局部血管闭塞缺血导致。在探究CRVA术成功率影响因素时，通过对55例纳入观察的病人研究，发现更小的年龄（P=0.03）、较好的基线视力 （P=0.04）、无高血压病史（P=0.001）、氩激光联合Nd YAG激光使用（P=0.06）均可提高CRVA吻合率，病人的性别及CRVA的位置和相对视盘的距离对CRVA成功率无明显影响［31］。Leonard等［32］研究中，纳入观察的19只眼全部吻合成功（100%），均无缺血状态，其中5只眼（26%）出现了2个吻合口，在48个月的随访中，16只眼（84%）的Snellen视力从1line提高到11 lines（平均提高5 lines），并发症仅有5只（26%）出现局限性视网膜前纤维增殖膜。Lu等［21］通过术后6个月的随访发现，60只眼（70.6%）形成有效CRVA，视力提高2lines以上。而未形成吻合的25只眼（29.4%）中，视力无明显提高，并有5只眼视网膜出血增加，但随着治疗2到6个月该并发症好转，但有3只眼（5%）出现了严重的新生血管，并引起了严重的玻璃体积血，最终选择了玻璃体切割治疗。总体评估来看，L-CRVL的治疗效果是明确的，且三种激光组合完成的治疗效果优于两种激光组合完成的治疗效果。

通过璃体切割手术直接实施CRVA术治疗RVO的研究中，Peyman等［25］所观察的7例病人中，有5例形成CRVA，随访6个月，5例病人的视力均提高了2 lines，1例病人出现玻璃体出血和纤维增殖膜，需要再次手术处理。另外，术后1例病人出现了白内障明显加重而无法随访，但该病人白内障加重可能与玻璃体切割手术相关而与实施CRVA治疗无关。Koizumi等［33］经玻璃体切割联合白内障手术后，对7例病人实施了CRVA术治疗，在阻塞部位的视网膜静脉血管两侧切开视网膜及Bruch膜，切断静脉后行视网膜激光光凝术包围切口，术后随访中5例病人CRVA形成，视力提高了至少2 lines，并且未发生黄斑水肿。在多次研究中，Koizumi等［33］发现CRVA术成功率高达71%，这比大多数相关报道成功率高，推测可能是切断静脉对病变静脉恢复有未知的益处。

最早通过RON治疗RVO，研究中11例病人接受治疗后平均随访9个月（5例12个月），9例病人（82%）术后视力提高或者未下降，8例病人（73%）视力迅速提升，平均提高5 lines［26］，推测与视盘周围压力减小及CRVA形成循环旁路有关。但到了后期随访发现，2例病人出现了虹膜新生血管，这可能与手术本身无关，而是病程发展的结果。对14例CRVO病人行RON治疗后研究发现，8例（57.1%）视力至少提高1 lines，6例（42.9%）视力至少提高2 lines（P＜0.001），黄斑厚度也明显降低（P＜0.001），另外6只眼（42.9%）在RON切开处形成CRVA，并且形成CRVA的病人矫正视力更好，但课题研究者分析发现差异无统计学意义（P=0.28），可能与病例数量较少有关。术后观察过程中，1例（7.1%）出现了玻璃体积血，但3周内完全吸收，另有3例（21.4%）出现了视网膜下的出血，随后也自行吸收［27］。Sato等［34］对10例CRVO病人10只眼（包括2只缺血型和8只非缺血型）做玻璃体切割术后行RON，对比术前和术后3个月平均最佳矫正视力和平均中央凹厚度均有明显改善，通过standardized combined electroretinograms（ERGs）分析研究，a波和b波的平均波幅无明显变化，但6只眼中b/a波比显著增加，b波潜伏期明显缩短。ERGs中b/a比值为评估视网膜缺血的良好指标［35］，因此其比值提高，表明视网膜血流循环及功能明显改善。

此外，也有报道该CRVA治疗存在明确的并发症。Bavbek等［36］通过对L-CRVA术后的8只眼（3只眼位CRVO，5只眼为BRVO）连续随访5年，2例（25%）眼存在CRVA，另有1例病人随访大约1年时出现了严重的玻璃体积血及虹膜新生血管等并发症，导致了新生血管性青光眼。而对于RON形成CRVA时，Sakaguchi等［29］对5例HRVO病人的5只眼观察中，通过ICGA及视野计评估，3只眼（60%）发现了视网膜脉络膜瘤，2只眼出现了颞侧视野缺损。

4.3 CRVA治疗与Anti-VEGF治疗联合 研究发现，VEGF在RVO并发症发生中起关键作用，特别是可诱发新生血管、导致黄斑水肿等［37-44］。Anti-VEGF治疗也成为针对RVO并发症的一个里程碑式的治疗方法，并且能达到临床医师和病人满意的效果［45-50］。然而，Anti-VEGF药物治疗RVO并发症的一个特点就是病情复发，因此，玻璃体腔注射各类Anti-VEGF药物治疗的方法多为“PRN治疗”。导致并发症反复的根本因素在于阻塞的血管未再通，为此，从解剖病理因素角度出发，依然可以尝试CRVA治疗，而且可以联合Anti-VEGF治疗，可能收到比单独行Anti-VEGF治疗更好的效果。

在一项长达2年的研究观察中［51］，对比了PRN阶段单独应用玻璃体腔注射雷珠单抗的对照组及玻璃体腔注射雷珠单抗联合L-CRVA术的治疗组的结果，发现在第1年中联合治疗组雷珠单抗的注射负荷平均值为2.18次（1.57～2.78次），明显低于对照组负荷平均值7.07次（6.08～8.06次）（P＜0.001），第2年，联合治疗组平均值更是降低到0.94次（0.62～1.42次），而对照组平均值为4.61次（3.87～5.47次）（P＜0.001），并且治疗组视力明显改善，黄斑区厚度明显减少，使用逻辑回归分析，与对照组相比，治疗组病人“高CVP”的概率降低了82.5%（P＜0.001）。Kumagai等［28］通过玻璃体切割术联合Anti-VEGF药物治疗对比发现，玻璃体切割术可以明显促进Anti-VEGF药物作用，对视力提高、延长PRN时间等方面优势明显。因此CRVA术联合Anti-VEGF药物治疗既可以更好地控制并发症，也可以减少病人注射次数及经济负担。

4.4 CRVA术并发症处理 在实施CRVA术治疗时，可能伴有视盘周围及吻合口处新生血管、玻璃体积血、新生血管性青光眼、局限性视网膜增殖膜等并发症，对并发症的适当处理至关重要。CRVA术实施时的出血等多为自限性，但凝血功能异常的病人应慎重选择此方式治疗。出血较少时可进行观察或者药物保守治疗，严重的玻璃体积血可保守治疗观察4周左右，无法自行吸收的可行玻璃体切割手术处理。局限性视网膜增殖膜，则为激光破坏血管壁结构时炎症反应所致，在随访中增殖膜若无明显扩大牵拉等体征，无需特殊处理，对于持续扩大的增殖膜，可行玻璃体激光或者玻璃体切割解除牵拉即可。吻合口处脉络膜新生血管，一般与Bruch膜破裂相关［52-53］，并对Anti-VEGF药物敏感，但CRVA的形成，可能需要依赖VEGF的作用，因此，无特殊情况下，通过玻璃体腔注射Anti-VEGF药物治疗吻合口处新生血管或CRVA术联合Anti-VEGF药物治疗非缺血型RVO时，Anti-VEGF药物使用时间不宜过早，多在发现新生血管1个月以后进行［54］，也可联合PRP进行控制。

5 总结

Anti-VEGF药物治疗RVO并发症成为了主流一线治疗方法，其安全系数高、效果明确，病人也更容易接受，但是对于反复的、难治性的RVO并发症治疗依然是棘手的，单纯应用Anti-VEGF无法满足治疗现状，找到一种从根本上解决血管阻塞问题的办法，仍然是我们临床和科研工作者的追求。我们相信，CRVA术作为其中一种可行的办法，尤其是对于非缺血型RVO，值得我们深入探索。自20世纪60年代玻璃体切割技术问世以来，经历了旋转注吸式、振动式动力到现在的气动式、高超声速式动力的发展，管径型号也从20 G、23 G到现在的25 G、27 G［55-57］，同样，眼科激光也从1960年的红宝石激光器开始，经过氩离子、染料、固体、半导体激光器直到现在的光纤激光器的发展。这两项技术的发展，在眼科中最大的体现就是稳定性的提高，包括切割效率、切口直径、激光斑大小、能量控制等，因此，过去切割设备性能的不稳定如玻璃体腔涌动、激光能量控制欠佳如穿透性效率低等可能带来更多的并发症［58-59］，在此基础上CRVA的实施较为困难，研究进展缓慢甚至停滞不前。随着眼科激光及玻璃体切割手术稳定性、安全性的提高，术中可一并完成该治疗操作，治疗效果也是明确的［60-61］，但要经过仔细的病例筛选和严格的随访以达到治疗效果最优、术后并发症最少。CRVA术联合Anti-VEGF药物治疗，也为我们针对反复性、难治性非缺血型RVO的并发症提供了另一种参考和方法。