老年营养风险指数对慢性心力衰竭合并2型糖尿病病人的预后价值

姜逍瑶，陆召军，高修银

作者单位：徐州医科大学，a研究生学院，b公共卫生学院，江苏 徐州221004

心力衰竭（HF）是各种原因引起的心脏疾病的发展终末阶段，目前HF患病率逐年增高，成为全球均重视的公共卫生问题［1］。糖尿病（DM）和心衰之间存在流行病学关系［2］，2型糖尿病（T2DM）是HF病人的独立死亡率预测因子，可将死亡率风险增加30%～50%［3］，所以合并有DM的心衰病人的预后比未合并DM的病人差得多，所以造成HF合并T2DM这种疾病组合成为迫切需要解决的临床问题［4］。多种老年心血管疾病病人常伴有营养不良，HF病人营养不良的患病率较高，尤其是晚期和急性失代偿期［5］。而合并有T2DM的老年慢性心力衰竭（CHF）病人伴有营养不良时死亡风险高，干预困难，预后差［6］。并且在临床实践中，CHF和T2DM病人的营养状况往往被忽视，则可能使营养不良造成HF病人进入恶病质状态［7］。

根据目前研究，老年营养风险指数（GNRI）是可以预测住院老年病人发病率和死亡率风险的简单而准确的工具［8-9］。研究［10-11］表明，GNRI与HF病人的不良预后有关，GNRI评估营养状况的有用性有助于HF病人的风险分层。与无T2DM的心力衰竭病人相比，合并T2DM心衰病人的预后较差［3］。但是GNRI对伴有T2DM的心衰病人预后的影响尚不清楚。因此，本研究旨在通过GNRI评估合并有T2DM的老年CHF病人预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年10月至2020年10月于徐州医科大学附属医院住院诊断为CHF（射血分数降低型或中间型或保留型）合并T2DM病人304例，纳入标准：（1）美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅱ～Ⅳ级；（2）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［12］；（3）慢性心力衰竭的原发病为高血压、冠心病、扩张型心肌病；（4）确诊为2型糖尿病病人，符合以下标准之一：①既往诊断为2型糖尿病并接受降糖治疗（饮食控制、口服药物和/或胰岛素）；②有典型2型糖尿病的临床症状并且随机血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量试验后2 h血糖≥11.1 mmol/L或入院时为糖化血红蛋白（HbA1c）水平≥6.5%；③无典型症状者经复查血糖符合以上标准的；（5）病人或其近亲属知情同意，签署知情同意书的。排除标准：（1）慢性阻塞性肺气肿、肺栓塞等肺部疾病；（2）接受心脏再同步治疗；（3）急性心肌梗死、先天性心脏病等其他心血管疾病；（4） 1型糖尿病病人或糖尿病前期病人（空腹血糖受损或糖耐量受损）；（5）未报告身高和/或体质量和/或血清白蛋白水平的病人；（6）恶性肿瘤；（7）血液系统疾病，如白血病；（8）肾小球滤过率＜30 mL·min-1·（1.73 m2）-1或肾功能不全病人接受肾脏替代治疗；（9）严重肝损伤病人的丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶高于正常上限的5倍。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 所有数据均取自医院的电子病历记录系统，基线信息包括人口统计学特征：姓名、性别、年龄、身高、体质量、入院时血压、心率；临床实验室结果：白细胞、C反应蛋白、总胆红素、肌酐、尿酸、eGFR、血钾浓度、血钠浓度、空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）；超声数据：左室射血分数（LVEF）；病史：根据临床症状评估心功能分级（NYHA分级）；并发症：是否合并有高血压病、陈旧性脑梗死、心房颤动病史；出院后规律使用心衰及降糖药物情况：抗血小板药物、他汀类药物、袢利尿剂、螺内酯、地高辛、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂及二甲双胍。住院期间心衰病人需要接受标准药物和设备治疗。基线GNRI计算按照入院时获得的血清白蛋白值、体质量和身高计算，公式为GNRI=1.489×血清蛋白（g/L）+41.7×（实际BMI/理想BMI），理想BMI为22 kg/m2，如果实际BMI＞22 kg/m2，则实际BMI/理想BMI以1计算［8］。

终点事件：本研究的主要终点是心衰导致的心血管死亡或再住院的为预后不良终点。本研究使用随访期间发生的第一个事件进行分析。如果同一事件发生多次，仅使用第一个事件进行分析。结果事件由经过培训的研究人员通过电话联系与病人联系获得。结果通过仔细检查医疗记录确定。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行分析，计量资料符合正态分布用表示，否则用中位数（第25、第75百分位数），即M（P25，P75）表示，组间比较采用方差分析或非参数检验（Kruskal-Wallis检验）；计数资料用例（%）表示，组间比较应用χ2检验。根据所有纳入病人的GNRI数据情况进行Tertile计算出三等分，即分为三组：G1组（GNRI＜96.35），G2组（96.35≤GNRI＜103.71），G3组（GNRI≥103.71）。采用 Kaplan-Meier 法绘制事件时间曲线，使用对数秩检验来评估不同GNRI分组对终点事件发生的影响。采用Cox比例风险回归模型分析影响CHF合并T2DM病人不良预后的危险因素，以及估计GNRI对CHF合并T2DM病人终点事件发生风险比和95%置信区间。我们将单因素分析中的差异有统计学意义（P＜0.05）的变量纳入多因素Cox比例风险回归模型中，排除差异无统计学意义（P＞0.05）及无临床意义的变量，并采用逐步法进行模型拟合，筛选出多因素Cox比例风险回归分析中的差异有统计学意义（P＜0.05）的变量即为影响CHF合并T2DM病人不良预后的独立危险因素。采用受试者操作特征（ROC）曲线分析GNRI、BMI、血清白蛋白分别对CHF合并T2DM病人死亡事件的预测价值，确定最佳截断值并计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度。

2 结果

2.1 三组临床资料比较 共有304例CHF合并T2DM病人被纳入研究。病人年龄73.42岁，男性占53.9% （n=164）。随访截止日期为2021年10月31日，中位随访时间为19个月。三组年龄、心率、C反应蛋白、总胆红素、eGFR、血钾浓度、三酰甘油、NT-proBNP、左心室射血分数、心功能NYHA分级、高血压病史、地高辛使用情况、DPP-4抑制剂使用情况、二甲双胍使用情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 三组主要结局发生率 在随访期间，93例病人（30.6%）经历了终点事件；其中G1组69例（22.8%），G2组14例（4.6%），G3组10例（3.3%）。三组病人预后不良的风险比较，差异有统计学意义（P＜0.001）。G1组预后不良发生率显著高于G2组（χ2=53.41，P＜0.001），G2组与G3组比较差异无统计学意义（χ2=1.50，P=0.220）。

2.3 CHF合并T2DM病人预后不良风险的危险因素分析 以是否预后不良为因变量（赋值：是=1，否=0），将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的自变量即年龄、心率、高血压病史、地高辛、DPP-4抑制剂、二甲双胍、心功能NYHA分级（赋值：Ⅱ级=2，Ⅲ级=3，Ⅳ级=4）、左心室射血分数（EF）、NT-proBNP、C-反应蛋白、总胆红素、eGFR、三酰甘油、血钾浓度以及GNRI纳入多因素Cox比例风险模型，并将上述变量以逐步法进行模型拟合，最后引入6个自变量的统计学检验，χ2=163.71，P＜0.001。故结果显示年龄、GNRI、心功能NYHA分级（Ⅳ级）、左心室射血分数（LVEF）、DPP-4 抑制剂用药史及eGFR是影响CHF合并T2DM病人不良预后风险的独立危险因素。见表2。

2.4 ROC曲线分析 结果显示GNRI、BMI、血清白蛋白预测慢性心力衰竭病人死亡事件的AUC分别为0.84，95%CI：（0.78，0.89）；0.70，95%CI：（0.64，0.76）；0.82，95%CI：（0.76，0.87），最佳截断值分别为99.58、24.55 kg/m2、38.65 g/L，灵敏度分别为73.1%、71.0%、75.3%，特异度分别为86.2%、62.9%、75.2%。

3 讨论

本研究结果显示，低GNRI与CHF合并T2DM预后不良有关，GNRI水平越低，CHF合并T2DM病人因HF导致心血管死亡或再住院的风险越高。已有研究［13］表明营养不良影响心衰病人的预后，Bouillanne等［8］的研究将GNRI的值82、92、98作为划分营养风险程度的截止值，而本研究中的研究对象是合并有T2DM的CHF，所计算的GNRI平均值为105.96较高，故本研究中将所有病人的GNRI根据Tertile分成三个组别来研究GNRI水平与CHF合并T2DM的预后关系。

心衰病人合并有糖尿病时，血糖控制不佳可能会加重心功能不全［14-15］，所以积极控制血糖是干预的重要靶点。另一方面老年人T2DM病史较长，可加速老年病人肌肉力量、肌肉质量和血清白蛋白的丧失，从而导致老年T2DM病人营养中蛋白质和能量的失衡，从而造成营养不良［16］。相关研究［17］表明，营养不良或有营养不良风险的病人比营养良好的T2DM病病人有更长的住院时间和更高的死亡率。所以营养方面的补充也应该成为老年心衰合并T2DM病人的另一个重要靶点。营养不良造成CHF合并T2DM不良预后的机制可从以下两方面原因解释：（1）缺血心肌依赖能量进行代谢，因此增加能量摄入和代谢是维持心肌功能所必须的［18］。T2DM病人有胰岛素抵抗和胰岛素信号的减弱［19］，限制了葡萄糖的生物利用度，导致肌肉分解、白蛋白消耗代谢增强［20］，引起营养底物改变和线粒体功能受损，从而造成心脏能量代谢减少［21］。而营养是心肌产生收缩力和维持心脏功能的主要能量来源［22］，营养不良造成了心脏功能障碍从而降低了心肌收缩力［23］。（2）糖尿病病人的代谢灵活性受损，使脂肪酸β-氧化成为心脏ATP生成的主要来源［24］，造成心脏脂肪酸的摄取和氧化显著增加，故造成心肌发生缺血性损伤。

根据流行病学调查由于城市化和相关的生活方式改变导致的绝大多数T2DM病人肥胖的流行率显著上升［25］，而老年人因衰老与能量调节的变化以及体内脂肪和瘦肉组织的再分配的原因，可能会导致瘦体重减少而脂肪堆积［26］，所以针对这类病人BMI可能低估了营养不良的流行率［27］，故仅使用BMI不足以评估糖尿病病人的营养状况。另一方面心衰造成的液体潴留已被证明会影响血清白蛋白水平和BMI［11］，因此单纯测量白蛋白、体质量或BMI不适用于心衰合并T2DM病人的营养评估［28-29］。考虑到以上原因，GNRI（白蛋白和BMI的综合指数）根据血清白蛋白和实际体重计算的，可以克服每一项指标的缺点，会使流体状态的影响最小化［29］，并且其已经被证明是一种简单而新颖的可评估老年病人的营养状况的指标［30］，并且对老年病人并发症和不良预后具有良好的预测价值。在本研究中证明GNRI比传统营养指标如BMI、白蛋白、总胆固醇等在预测CHF合并T2DM病人不良预后方面有明显优势。既往有研究GNRI可评估心衰病人的营养状况以预测长期预后的有效性［31］，但是GNRI指数对CHF合并T2DM病人的预测价值尚不清楚，故进行本研究并且发现GNRI与CHF合并T2DM病人的预后仍有良好的预测价值。GNRI在临床应用中比较容易获得，可以在病人的管理过程中进行常规监测。并且GNRI在预测慢性心衰［26］病人死亡率方面具有最大的增量值。此外，CHF合并T2DM病人未来的预后模型可以包括GNRI进行综合评估。

本研究存在一定的局限性：（1）随访时间比较短，有必要进行长期随访，以观察GNRI指数对长期预后的预测价值。（2）本研究为回顾性研究，一些混杂因素是不可避免的。（3）这项研究只包括中国人口，本研究的结论是否可以推广到其他国家，还需要进一步研究。（4）我们没有比较CHF合并T2DM病人GNRI和糖化血红蛋白的预测能力。（5）未将GNRI与其他营养评估工具比较，目前我国对于慢性心力衰竭及糖尿病病人的营养评估还没有统一筛查工具，在以后的研究中可以对比分析不同营养评估工具对CHF合并T2DM病人预后的预测价值。