阿立哌唑治疗抗抑郁药所致高催乳素血症的临床研究

董玲玲,张莉,袁秀玉,褚庆文,朱宏伟

研究显示抗抑郁药可导致高催乳素血症(hyperprolactinemia,HPRL),这些药物主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)[1-3]。HPRL可以导致女性闭经、泌乳、不孕不育、骨质疏松,男性乳腺发育、性功能减退[4]。HPRL还可以引起代谢异常,导致体质量增加[5]和脂质代谢紊乱[6]。然而,对于抗抑郁药引起HPRL在临床上重视不够,缺乏有效的治疗手段,目前国内外相关研究也较少。目前对于抗精神病药引起HPRL的治疗,研究热点集中在阿立哌唑、二甲双胍和一些中成药上。其中阿立哌唑治疗HPRL的循证证据最多,大部分研究显示:小剂量 (5～10 mg/d)阿立哌唑治疗抗精神病药引起的HPRL疗效确切,能有效降低血清催乳素(prolactin,PRL)水平[7-9]。阿立哌唑对抗抑郁药引起的HPRL是否有效,目前仅有少量的研究报道。一篇案例报告显示:一位18岁女性抑郁症患者使用度洛西汀治疗后出现HPRL,表现停经和溢乳,用阿立哌唑5 mg/d治疗8周后,患者PRL水平显著下降,溢乳症状消失,月经恢复正常[10]。顾春红等[11]研究发现阿立哌唑能够降低SSRIs抗抑郁剂所致 HPRL患者的血清PRL水平,阿立哌唑5 mg/d及10 mg/d剂量在降低PRL作用中效果相似。而国外目前未见相关队列研究。基于以上现状设计本课题,以评估阿立哌唑治疗SSRIs或SNRIs抗抑郁药引起的HPRL的疗效及安全性。以期通过该研究可以为抗抑郁药引起的HPRL治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2020年1月至2021年12月在上海市宝山区精神卫生中心门诊就诊或住院患者,对本次研究知情并同意。本研究方案获得宝山区精神卫生中心医学伦理委员会批准。

入组标准:①符合《国际疾病分类》第10版(the tenth edition of international classification of diseases,ICD-10)抑郁发作诊断标准;②为首诊患者或既往治疗过但目前已经停药超1个月;③17项汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton depression scale,HAMD-17)评分≥17分;④年龄18～65岁,性别不限;⑤入组时血清PRL水平在正常范围(男性:42.5～414 μIU/mL 女性:51～580 μIU/mL),经SSRIs(舍曲林、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀)或SNRIs(度洛西汀、文拉法辛)单药治疗12周后出现HPRL(男性PRL>414 μIU/mL,女性PRL>580 μIU/mL)的患者,抑郁症状明显改善(HAMD-17减分率>50%)且继续服用原有剂量抗抑郁药治疗。

排除标准:①患有影响血清PRL水平的躯体疾病,如垂体、中枢神经系统或全身疾病;②研究期间需要使用影响血清PRL水平药物治疗者;③有精神活性物质滥用或依赖史者;④妊娠或哺乳期女性;⑤对舍曲林、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、度洛西汀、文拉法辛及阿立哌唑任一药物过敏者。

共纳入360例抑郁症患者,采用随机数字表法随机分为舍曲林组、艾司西酞普兰组、帕罗西汀组、氟西汀组、度洛西汀组、文拉法辛组各60例。抗抑郁药药物剂量由临床医师根据患者病情调整,各组药物剂量分别为:舍曲林组(81.14±33.50)mg/d,艾司西酞普兰组(12.97±4.46)mg/d,帕罗西汀组(25.35±9.22)mg/d,氟西汀组(29.39± 12.32)mg/d,度洛西汀组(49.63±16.13)mg/d,文拉法辛组(125.00±40.73)mg/d。治疗12周末,有54例患者出现HPRL,符合条件入组进行研究。

1.2 方法

1.2.1 分组和药物治疗方法 运用随机数字表法将HPRL患者随机分为阿立哌唑组和对照组。阿立哌唑组:在原有抗抑郁药物基础上服用阿立哌唑片(商品名:奥派,规格5 mg/片)5 mg,每日1次,口服。对照组只服用原药物治疗,无其他干预措施。双盲治疗期为12周。抗抑郁药物保持原有的剂量不变。治疗期间禁用其他抗抑郁药、抗精神病药或可能影响内分泌功能的药。

1.2.2 血清PRL检测 阿立哌唑治疗前和阿立哌唑治疗后第4、8、12周末采血检测PRL。清晨空腹7:00～10:00时采肘部静脉血约10 mL,高速离心(3 000 r/min,10 min)后取上层血清,置-20℃低温冰箱存放。于宝山区精神卫生中心检验科批量检测PRL,采用化学发光法,检测仪器AutoLumo A2000Plus全自动化学发光测定仪,试剂盒为该公司配套PRL检测试剂盒。血清PRL正常值范围为:男42.5～414 μIU/mL,女51～580 μIU/mL,高于上述正常值上限即为HPRL。

1.2.3 量表评定 阿立哌唑治疗前及治疗第4、8、12周末评估HAMD-17。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件包进行统计分析,如数据符合正态分布,组内不同时点PRL水平比较采用重复测量方差分析,组间PRL水平比较采用双样本t检验;如数据不符合正态分布则采用非参数检验。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及临床资料比较

共入组54例HPRL患者,随机分为阿立哌唑组27例,对照组27例。随访12周后,阿立哌唑组脱落2例,完成25例;对照组脱落3例,完成24例。治疗前两组患者性别、年龄、血清PRL、HAMD-17评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 两组患者治疗前后血清PRL水平变化

血清PRL重复测量方差分析结果显示,组别与时间交互有统计学意义(F=33.633,P<0.001);阿立哌唑组治疗第4周、8周、12周末血清PRL持续下降,与基线相比,差异有统计学意义(F=14.56、28.48、35.82,P均<0.001);对照组与基线相比,治疗第4周、8周、12周末血清PRL差异无统计学意义。组间比较,治疗第4周、8周、12周末阿立哌唑组血清PRL水平均低于同时点对照组血清PRL水平,差异均有统计学意义(t=-2.457、-4.644、-5.908,P均<0.05)。见表1。时间、治疗方式均对PRL 变化有显著影响,对照组血清PRL从治疗前到治疗4周再到8周、12周均未出现显著性变化,而阿立哌唑组血清PRL 则随着时间的推进逐渐降低,各时点差异均有统计学意义(P均<0.05);阿立哌唑组与对照组在治疗前PRL未有显著性差异,但到治疗4周时,两组间PRL出现显著性差异,到12周时差异性进一步扩大。见图1。

图1 阿立哌唑组和对照组治疗前后PRL变化

表1 阿立哌唑组和对照组患者治疗前后血清催乳素水平变化

2.3 两组患者治疗前后HAMD-17评分比较

治疗12周末,阿立哌唑组和对照组HAMD-17评分较治疗前均下降,差异均有统计学意义(P均<0.05);组间比较显示,治疗12周末阿立哌唑组HAMD-17评分低于对照组,差异有统计学意义(t=-2.341,P=0.024)。见表2。

表2 两组患者治疗前后HAMD-17评分比较

2.4 两组患者药物不良反应比较

阿立哌唑组的不良反应主要包括头晕、乏力、便秘、口干、锥体外系反应等。对照组的不良反应主要包括头晕、恶心、便秘、口干、性功能异常和月经紊乱、泌乳等。两组患者不良反应的临床症状均较轻微,可以耐受,无患者因不良反应退出的情况。两组患者各项具体不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

抗抑郁药主要通过对5-羟色胺(5-HT)受体的作用而引起HPRL。具体作用机制可能包括以下几个部分:5-HT通过直接刺激下丘脑突触后膜的 5-HT 受体引起PRL增高或通过间接途径调节PRL释放[12]。刺激5-HT相关受体会引起多巴胺(dopamine,DA)释放减少,从而引起PRL分泌增加。另外,通过刺激结节漏斗部的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元提高PRL[13]。阿立哌唑是DA和5-HT系统的平衡稳定剂,可以维持机体PRL负反馈调节机制的完整性。

本研究发现,经抗抑郁药治疗出现HPRL的患者予原药物基础上联用阿立哌唑5 mg/d治疗后,治疗第4周、8周、12周末的血清PRL较基线处均明显下降,且随着治疗时间的延长,血清PRL呈下降趋势,而对照组血清PRL水平在各时点无明显变化。两组间比较,阿立哌唑组治疗后各时点PRL水平均低于对照组,差异有统计学意义。这说明阿立哌唑治疗SSRIs或SNRIs类抗抑郁药导致的HPRL有效,与国内顾春红等[11]研究一致。目前国内外关于抗抑郁药导致HPRL治疗的相关研究少,尚无其他研究可对比。阿立哌唑是多巴胺D2受体部分激动剂,能增加中枢多巴胺(PRL分泌主要抑制剂)活性并降低血清PRL[14]。另外动物实验证明,阿立哌唑也能够原发性地抑制垂体前叶PRL分泌[15]。这能够解释为何阿立哌唑能有效治疗本研究中抗抑郁药导致的HPRL。

治疗第12周末,阿立哌唑组及对照组HAMD-17评分较基线处均明显下降,但阿立哌组HAMD-17评分低于对照组,两组差异有统计学意义(P<0.05)。说明阿立哌唑对抗抑郁治疗有一定增效作用。既往有多项研究显示阿立哌唑对难治性抑郁症有增效作用,抗抑郁药合并阿立哌唑治疗重性抑郁症疗效优于单用SSRIs或SNRIs[16-18]。有研究认为阿立哌唑对抗抑郁治疗的增效作用与其独特的药理机制有关,阿立哌唑对D2受体及5-HT1A受体有部分激动作用,对5-HT2A受体具有拮抗作用有关,从而发挥抗抑郁作用[17]。

药物不良反应方面两组无明显差异,均为患者能够耐受的常见药物不良反应,无因药物不良反应退出研究现象。阿立哌唑组便秘、视物模糊、锥体外系反应例数高于对照组,但差异无统计学意义;性功能异常、月经紊乱及泌乳方面的不良反应例数少于对照组,但差异亦不显著。说明抗抑郁药联合阿立哌唑治疗在降低PRL同时并不会增加药物不良反应的发生率。

综上所述,小剂量阿立哌唑治疗SSRIs或SNRIs类抗抑郁药导致的HPRL安全有效,能有效降低患者血清PRL水平,且对抗抑郁治疗具有一定增效作用。本研究存在一些局限性,首先是样本量较小,其次是随访时间较短,今后的研究中可以进一步扩大样本量,延长随访时间以获得更加稳定的结果。