C反应蛋白、降钙素原联合中性粒细胞/淋巴细胞比值对老年糖尿病患者感染奥密克戎变异株住院期间发生主要心血管不良事件的预测价值

王方圆,杨荣礼*,李胜利,卢海龙,吕丽丽,周晓兵

(徐州医科大学附属医院:1老年医学科,2临床研究院,江苏 徐州 221004)

奥密克戎变异株是近期全球新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情的主要流行株,尽管大多数感染者症状轻微且预后良好,但在老年群体中重症率及死亡率仍不容乐观[1,2]。主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)是感染急性期最常见的并发症,是患者死亡的重要影响因素[3,4]。现有研究发现奥密克戎变异株的侵袭性炎症反应能够导致“细胞因子风暴”,与患者病情严重程度和不良预后直接相关[5,6];新近研究发现感染COVID-19合并心血管疾病患者的血清中降钙素原(procalcitonin,PCT)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平明显高于普通患者[7],但有关老年糖尿病等特殊人群的研究鲜有报道。本研究拟探讨血清炎症因子对老年糖尿病患者感染奥密克戎变异株住院期间发生MACE的预测价值,从而为改善老年糖尿病患者的结局提供理论参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2022年12月至2023年2月于徐州医科大学附属医院住院的1038例感染奥密克戎变异株的老年患者为研究对象。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)所有患者均经SARS-CoV-2 RNA检测及血液常规检验,诊断符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》[8];(3)确诊为糖尿病,糖尿病诊断符合中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)中的诊断标准[9]。排除标准:(1)COVID-19复阳;(2)既往使用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂;(3)临床数据不全与缺失。所有患者的基线特征从病历系统获得,包括年龄、性别、体质量指数、既往疾病史等。MACE定义为:非致死性心肌梗死、心力衰竭、卒中、严重心律失常及全因死亡。

1.2 方法

(1)样品采集:所有患者在入院次日清晨空腹时采集静脉血5ml分别置入普通采血管及EDTA-K2抗凝采血管中。(2)检测方法:利用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清中PCT、CRP、中性粒细胞及淋巴细胞水平,操作步骤依据ELISA试剂盒(广州春康生物科技有限公司、罗氏有限公司、浙江佰辰医疗科技有限公司)说明书进行。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 糖尿病组与非糖尿病组患者基线特征比较

1038例患者中,排除94例,包括COVID-19复阳患者19例,既往使用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制剂患者18例,临床数据缺乏57例,最终944例纳入数据分析。944例患者中,发生MACE 244例,占25.8%。根据糖尿病患病情况将患者分为糖尿病组(n=189)和非糖尿病组(n=755)。与非糖尿病组比较,糖尿病组患者住院期间发生MACE、重型/危重型及既往高血压史比例更高,差异有统计学意义(P<0.05;表1)。

表1 糖尿病组与非糖尿病组患者一般资料比较Table 1 Comparison of baseline data between non-DM group and DM group

2.2 MACE组和非MACE组基线特征比较

在感染奥密克戎变异株的糖尿病患者中,根据患者临床结局将患者分为MACE组(n=89)和非MACE组(n=100)。与非MACE组比较,MACE组患者年龄更大,既往脑梗死病史比例更高,住院天数更短,差异均有统计学意义(P<0.05;表2)。在血液学指标中,与非MACE组比较,MACE组中空腹血糖、白细胞(white blood cell,WBC)、PCT、CRP及中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)更高,差异均有统计学意义(P<0.05;表2,图1)。

图1 非MACE组和MACE组炎症指标比较Figure 1 Comparison of inflammatory indicators between non-MACE group and MACE groupMACE: major adverse cardiovascular events; CRP: C-reactive protein; PCT: procalcitonin; NLR: neutrophil/lymphocyte ratio. Compared with non-MACE group, ***P<0.001.

表2 MACE组和非MACE组患者基线特征比较Table 2 Comparison of baseline data between non-MACE group and MACE group

2.3 logistic回归分析发生MACE的影响因素

单因素logistic回归分析结果显示,年龄、既往脑梗死病史、空腹血糖、PCT、WBC、CRP及NLR是住院期间发生MACE影响因素,差异有统计学意义(P<0.05;表3)。将有意义的指标纳入多因素logistic回归分析,采用逐步向前法排除混杂因素后,结果显示年龄(OR=1.062,95%CI1.009～1.118;P=0.021)、PCT(OR=1.614,95%CI1.340～1.943;P<0.001)、CRP(OR=1.008,95%CI1.000～1.016;P=0.038)及NLR(OR=1.261,95%CI1.103～1.441;P=0.001)是感染奥密克戎变异株的糖尿病住院患者发生MACE的独立危险因素。

2.4 炎症指标对发生MACE的预测价值

炎症指标PCT、CRP及NLR的ROC曲线分析结果显示,三者均具有较好的预测价值,且经Delong检验,三者曲线下面积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。PCT联合CRP、NLR曲线下面积经Delong检验显示联合炎症指标曲线下面积比CRP(Z=2.216,P=0.027)、PCT(Z=4.193,P<0.0001)及NLR(Z=3.443,P=0.0006)更大,差异有统计学意义,表明PCT联合CRP、NLR相比单一炎症指标对于住院期间发生MACE具有较好的预测价值(图2)。此外,PCT联合CRP、NLR也具有更好的特异度,但是灵敏度相对较低(表4)。

图2 炎症指标对患者住院期间发生MACE的ROC预测曲线Figure 2 ROC prediction curve of inflammatory indicators for MACE during hospitalization.MACE: major adverse cardiovascular events; ROC: receiver operating characteristic; PCT: procalcitonin; CRP: C-reactive protein;NLR: neutrophil/lymphocyte ratio.

表4 炎症指标对糖尿病患者住院期间发生MACE的预测价值Table 4 Predictive value of inflammatory indicators on MACE of diabetic patients during hospitalization

3 讨 论

目前,新型冠状病毒奥密克戎变异株仍在全球流行,其主要症状是上呼吸道感染。与其他SARS-CoV-2毒株相比,奥密克戎变异株尽管致病力减弱,但传染性更强,致使全球感染人数迅速增加[1],且有部分患者会累及肺而表现为肺炎甚至出现不良结局。

老年患者是受奥密克戎变异株感染最严重的群体,其伴随的心血管并发症可加重患者病情,增加死亡风险[2,7]。本研究中,MACE发生率为25.8%,与Tessitore等[10]研究报道的结果相近,而在合并糖尿病的老年患者中MACE发生率为47.1%,远高于一般人群。既往研究表明,感染奥密克戎变异株后引起心血管损伤或MACE的可能机制,包括血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受体激活引起的细胞损伤、内皮细胞损伤、免疫介导的细胞因子风暴或应激性心肌病、氧供需不匹配、机体凝血功能失调等[11,12]。这可能是由于ACE2在糖尿病患者肾脏、肝脏、心脏和胰腺中的表达水平明显高于健康人,导致这些组织更易遭受SARS-CoV-2的攻击[13]。因此,糖尿病患者感染奥密克戎变异株后可能更容易进展为多器官功能损伤。而对于此类群体住院期间发生MACE的研究尚不明确。目前的研究表明炎症因子等敏感指标在动脉粥样硬化斑块的发生、发展和破裂中发挥重要作用,与MACE的发生密切相关[14,15]。因此,迫切需要找到合适的指标来帮助识别MACE易感人群,及时提供有效的治疗,合理分配医疗资源以降低死亡率。

最近研究在感染奥密克戎变异株患者的心肌活检中发现炎症因子存在[16],提示奥密克戎变异株可能通过炎症介导的多种复杂机制对心血管系统产生不良影响。目前关于炎症因子与患者住院期间发生MACE的研究尚不一致。Xu等[17]研究发现,PCT和CRP与患者生存预后直接相关,并且在COVID-19的死亡患者中明显增加,而在关于NLR的研究中并没有得出类似结果。而Qiu等[18]发现NLR对于患者生存预后具有较好的预测价值。本研究结果与Qiu等研究结果一致,NLR与患者预后明显相关。这可能有以下原因:(1)Xu等研究样本量相对较小(n=76),本研究样本量(n=944)与Qiu等研究样本量(n=2347)相对较大,可能更具有代表性;(2)Xu等研究的临床终点结局仅仅是死亡,而本研究的临床终点结局为MACE,其中不仅包含死亡,且其他终点事件所占比例较大。

有研究表明感染奥密克戎变异株后患者疾病的发生、发展及重症化与体内淋巴细胞亚群紊乱、细胞因子风暴产生等免疫失衡有关,其中细胞免疫发挥了至关重要的作用[19]。既往也有研究发现,NLR反映了体内中性粒细胞和淋巴细胞免疫反应之间的平衡,中性粒细胞的增加可以促进血管壁的氧化损伤,而淋巴细胞的减少也可以加剧氧化和炎症损伤,这两者都与MACE有关[14,15]。此外,PCT和CRP是炎症反应的典型指标,通过其对血管内皮功能障碍的影响参与MACE的发生[20,21]。本研究不仅发现PCT、CRP及NLR是老年糖尿病患者住院期间发生MACE的独立危险因素,且PCT联合CRP、NLR具有更好的预测价值,具有更低的误诊率。

总之,本研究结果显示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者住院期间发生MACE的风险更高,且血液学检验指标中PCT、CRP及NLR是感染奥密克戎变异株的老年糖尿病患者住院期间发生MACE的独立危险因素,并且PCT联合CRP、NLR相比单一炎症指标(PCT、CRP及NLR)对患者住院期间发生MACE具有更好的预测价值。

本研究为单中心研究,且因条件所限未能定期复查患者住院期间炎症因子。未来我们将开展多中心研究并动态观察炎症因子的变化,以进一步验证PCT、CRP及NLR和联合炎症指标的预测价值,为改善老年糖尿病患者感染奥密克戎变异株的结局提供理论依据。此外,一些客观原因导致在不同的病程中取同一样本进行比较,这也是本研究的局限性。