【评论】新辅助化疗与手术优先策略作为初始治疗方案对可切除的同时性结直肠癌肝转移患者的疗效比较

评论者：李建男（吉林大学第二医院结直肠及肛门外科，吉林长春，130021；E-mail：jnli@jlu.edu.cn）

背景：围术期化疗是初始可切除的结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）的标准治疗方案，目前已有比较新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）与手术优先策略的疗效的研究，但是关于同时性转移的患者的研究甚少。

方法：这项回顾性研究共纳入了2006—2017 年的281 例同时性结直肠癌肝转移患者，其中104 例经过倾向性评分匹配（propensity score-matched，PSM）后进入后续的分析。这些同时性结直肠癌肝转移患者接受了根治性切除术，术前接受NAC（NAC组）或未接受NAC（手术优先策略组）。我们比较了两组患者围术期临床结局、总生存期（overall survival，OS）及复发生存期（overall survival after recurrence，rOS）。结果：经过PSM，基线资料可比的52 例NAC 组患者和52 例手术优先策略组患者进行了组间比较。两组术后并发症发生率、死亡率和5 年OS 率（NAC 组，78.9%；手术优先策略组，64.0%；P=0.102）相近，但是NAC 组具有更高的rOS 率（NAC组，67.3%；手术优先策略组，31.5%；P=0.049）。初始肿瘤分期（T4期、N1～2期），肿瘤分化程度低，肝转移灶数目＞1个是OS预后不良的独立预测因素。根据以上因素将患者分为低风险组（≤1个危险因素，n=115）和高风险组（≥2个危险因素，n=166）。对于高风险组的患者，NAC组的OS率高于手术优先策略组（NAC 组，74.5%；手术优先策略组，53.2%；P=0.024）。

结论：虽然患者接受NAC与手术优先策略方案治疗后有着相近的围术期临床结局和OS，但接受NAC治疗的患者具有更高的复发生存率。此外，NAC 有可能使预后较差的患者从中获益。因此，医师在施行初始治疗前应充分考虑患者的疾病风险因素，以确定最有可能从化疗中获益的患者。

【评论】围术期化疗是结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者的标准治疗方案，但同时性结直肠癌肝转移患者是否需要进行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）备受争议。对于可切除的CRLM，NAC 可以杀灭早期的微转移灶、特异性识别肿瘤对化疗的敏感性并缩小肿瘤原发灶和转移灶的体积[1]。然而，NAC 不仅会增加医师对肿瘤进展的担忧，也会增加发生术后并发症的风险，这使得一部分医师并不愿意对可切除的CRLM 患者进行NAC 治疗[2]。少有研究探讨NAC 在CRLM 中的应用效果，而且这些研究的结论不尽相同；此外，这些回顾性研究可能包含了原发灶切除后发生异时性肝转移的患者，进而增加了纳入患者的异质性和肿瘤因既往辅助化疗产生耐药性的可能性[3-4]。该研究对NAC 与手术优先策略对可切除的同时性结直肠癌肝转移的疗效进行比较，结果显示两组的术后并发症发生率、无病生存期及总生存期相近，但NAC 组具有更高的复发生存率。此外，对于高风险患者，NAC 组相比手术优先策略组具有更高的总生存率。因此，对于可切除的同时性结直肠癌肝转移患者，基于预后因素将患者进行分类将有助于筛选可能从NAC 治疗中获益的群体。

NAC 对术前存在的微小转移灶和亚临床病灶的控制更加有效，能够减少术中肿瘤细胞种植播散，抑制由手术而引发的肿瘤增殖刺激[5]。如前所述，该研究结果显示两组的无病生存期及总生存期相近，但NAC 组的复发生存率更高；此外，研究者发现，两组的肿瘤复发情况存在差别，手术优先策略组的术后肿瘤多器官转移和腹膜转移更多见。这可能是因为NAC可以通过早期杀灭微小病灶进而降低肿瘤复发的可能性，而手术优先策略组患者的肿瘤复发相比NAC 组更具有侵袭性。Hirokawa 等[6]认为，与预后较好的患者相比，全身系统性化疗给预后较差的患者所带来的益处更大。在该研究中，患者被分为低风险组和高风险组，结果显示NAC可以提高高风险组患者的总生存率。Zhu 等[7]的研究结果也显示，与手术优先策略相比，NAC 可以提高高风险组患者的5年生存率，其高风险患者的定义需要满足以下条件的3 项及以上：肿瘤分期为T4期、肝转移灶数目≥4个、肝转移灶最大径≥5 cm、血清癌胚抗原≥5 ng/mL。这两项研究均肯定了NAC 给预后较差的可切除的CRLM患者所带来的获益。

但是，该研究存在一定的局限性：（1）该研究为单中心研究，样本量较小，临床病理特征资料可能存在偏倚；（2）不可预测或不可测量的因素可能导致数据分析结果的偏倚；（3）存在KRAS基因和BRAF基因突变的患者的数据不完全可用，仅有三分之二的患者进行了KRAS基因检测，这干扰了对两组之间的遗传同质性的评价；（4）仅纳入了经组织学证实的存在转移性肝肿瘤的患者，未能纳入经过NAC 治疗出现疾病进展或因化疗的毒副作用而无法进行手术治疗的患者。因此，需要更多的国际多中心临床研究以纳入更大的样本量来探讨NAC和手术优先策略对初始可切除的CRLM的疗效。