肿瘤靶向药物的前沿与进展

胡立宏

（南京中医药大学药学院，江苏 南京，210023）

1 肿瘤靶向药物的治疗优势

随着化学生物学和分子生物学等学科的发展，与肿瘤发生发展密切相关的基因或蛋白逐渐明晰，针对这些基因或蛋白的靶向疗法为肿瘤的治疗打开了新局面。伊马替尼是首个上市用于慢性髓系白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)治疗的靶向药物，其可通过抑制肿瘤中异常激活的费城染色体（breakpoint cluster region-Abelson leukemia virus，BCR-ABL）酪氨酸激酶抑制肿瘤的生长。此后，多种肿瘤靶向药物相继被开发并应用于临床，例如：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂吉非替尼和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂阿来替尼被批准上市用于治疗非小细胞肺癌；布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton,s tyrosine kinase，BTK）抑制剂伊布替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase，CDK4/6）抑制剂哌柏西利被批准用于治疗乳腺癌等。这些靶向药物显著改善了患者的预后，延长了患者生存期。与传统的治疗方式相比，肿瘤靶向药物具有多种优势：1）特异性强、效率高。肿瘤靶向药物一般只作用于特定靶标，且仅需要较低剂量即可抑制靶蛋白从而杀死癌细胞，相比传统的放化疗手段，靶向治疗高效且疗效显著；2）不良反应小。靶向药物可特异性识别并结合具有特定靶标的肿瘤细胞，选择性杀死癌细胞而不影响正常细胞，因此其对正常组织细胞的损伤较小，不良反应较小；3）患者依从性好。大部分肿瘤靶向药物可口服给药，允许患者独立给药，可有效减轻患者负担，依从性更好。

2 肿瘤靶向药物的局限性与解决方案

虽然靶向药物在临床治疗恶性肿瘤方面具有显著的优势，但也存在一些局限性。首先，大多数靶向药只有1种或2种适应证，即便是同一种肿瘤，靶向药往往只对相应基因突变的肿瘤具有较好疗效，而对未突变的肿瘤响应较低。例如，吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的有效率高达70%，但是对EGFR未突变人群的有效率却低于1%；聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1）抑制剂对乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）突变型的卵巢癌患者疗效显著，但是对BRCA野生型的患者无效。因此，靶向治疗前需要对患者进行基因型检测，而不是简单的“对症下药”。

其次，靶向药物使用一段时间后，患者极易对该药物产生耐药性，极大地影响了靶向药物的临床疗效。导致靶向药物耐药的机制比较复杂，主要包括：1）药物靶点突变。靶点基因突变会改变靶蛋白的氨基酸序列，可能导致药物对靶蛋白的亲合能力变弱，甚至改变蛋白构象从而使药物不能与靶标蛋白结合，导致药物失效。2）信号通路改变。癌细胞可以通过激活靶标的上下游信号通路或替代信号通路（旁路激活）从而减弱药物的抑制效果。3）肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。TME中的细胞成分，如肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、成纤维细胞等多种细胞可通过分泌细胞因子增强肿瘤耐药性，而非细胞组分如细胞外基质等可通过构建物理屏障，影响代谢等途径介导耐药性的产生。4）肿瘤代谢异常。代谢异常是肿瘤细胞的重要特征，近期研究发现肿瘤糖代谢、氨基酸代谢、脂肪代谢的异常与肿瘤靶向药物耐药密切相关。除这些机制外，药物外排增加、上皮-间质转化、肿瘤细胞凋亡异常、细胞表型重塑、DNA修复系统的重新激活等因素也促使了肿瘤耐药性的产生。

如何克服耐药性已成为肿瘤靶向治疗必须解决的关键科学问题。目前已经有多种策略用于克服耐药，例如：1）药物联用。与单药治疗相比，药物联用可通过作用于肿瘤相关的不同信号通路或同一通路中的不同靶标，有效避免单药耐药问题。2）蛋白靶向降解技术（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）。PROTACs是一种利用化学小分子诱导靶蛋白泛素化标记后经蛋白酶体降解的新型治疗策略，能从根源上避免致病蛋白高表达或者突变等导致的耐药性，克服传统小分子抑制剂只针对某一种或几种突变起作用的局限性。3）免疫治疗。免疫治疗不是直接靶向肿瘤细胞，而是通过激活机体免疫系统，增强抗肿瘤免疫应答来特异性地清除肿瘤细胞，有望避免因直接靶向肿瘤而带来的耐药问题。

3 本期专题文章点评

肿瘤靶向药物治疗效率高、不良反应小，是目前肿瘤治疗的热门领域。然而获得性耐药是肿瘤靶向药物治疗难以避免的问题，并且导致耐药的机制非常复杂。本期专题中由药捷安康（南京）科技股份有限公司彭鹏博士等撰写的《小分子靶向抗癌药物耐药机制与应对策略》一文详细总结了小分子靶向抗癌药常见的6种耐药机制，即药物外排增加与摄取减少、药物靶点突变、信号通路改变、细胞死亡异常、细胞表型重塑以及DNA损伤修复系统重新激活，并提出了一些相应克服耐药性的策略，如药物结构优化、共价抑制剂、别构抑制剂、药物联用以及PROTACs。对于目前小分子抗肿瘤靶向药物的研发具有重要的指导意义。

除基因突变外，表观遗传改变也是致癌的重要因素，表观遗传学的研究内容主要有DNA/RNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA，表观遗传调控因子已成为肿瘤治疗的新靶点。本期专题中由中国药科大学的陆涛教授等撰写的《溴结构域蛋白4 BD1和BD2选择性抑制剂的研究进展》围绕组蛋白修饰相关的重要靶点溴结构域蛋白4（bromodomaincontaining protein 4，BRD4），对其蛋白结构和生物学功能进行了系统介绍，重点介绍了目前已经报道过的选择性BRD4 BD1和BRD4 BD2抑制剂。通过对BRD4选择性抑制剂产生选择性的结构基础和独特的适应证进行总结，进一步加深了读者对BRD4蛋白结构以及功能的了解，也为后续BRD4高选择性抑制剂的设计和拓展奠定基础。

N6-甲基腺苷修饰（N6-methyladenosine，m6A）是信使RNA（message RNA，mRNA）修饰中最常见、最保守的修饰之一，是目前表观遗传学研究的热门靶标。m6A的异常与肿瘤等多种疾病的进展相关，抑制m6A去甲基化酶可调控m6A的水平从而达到抗肿瘤作用。本期专题中由中国药科大学尤启东教授等撰写的《N6-甲基腺苷去甲基化酶小分子抑制剂的研究进展》详细介绍了m6A去甲基化酶的作用机制以及相关疾病，并进一步介绍了靶向m6A去甲基化酶的小分子抑制剂研发进展，有助于读者全面了解m6A去甲基化酶在抗肿瘤领域的研究情况，为相关药物的进一步研发提供参考。

免疫治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点，除了围绕T细胞的免疫检查点抑制剂疗法，基于TAMs的免疫疗法也受到越来越多的关注，TAMs是形成免疫抑制微环境的主要推手，在肿瘤免疫逃避中起着至关重要的作用。本期专题中由南京中医药大学胡立宏教授等撰写的《靶向调控肿瘤相关巨噬细胞的小分子药物研究进展》一文首先详细阐述了TAMs与肿瘤发生发展的关系，然后进一步对调控TAMs功能的信号通路及相关小分子抑制剂的研发历程、结合模式等方面进行了系统介绍，最后对目前调控TAMs的小分子抑制剂的发展方向以及临床应用进行了展望，为调控TAMs的小分子药物的研发提供思路。

本期刊登的4篇综述，均由国内从事新药开发相关领域的专家撰写，一方面，为读者详细阐述了目前肿瘤靶向药物面临的耐药性问题以及解决方案；另一方面，也分别从巨噬细胞以及表观遗传的全新角度探讨了肿瘤治疗的新方法，即通过调控TAMs从而重塑肿瘤免疫微环境治疗肿瘤、抑制表观遗传的靶点BRD4以及m6A去甲基化酶从而治疗肿瘤。作者们系统阐述了相关药物目前的应用、研究现状以及面临的机遇与挑战，为肿瘤治疗领域开辟新方向，提供新思路。

4 发展机遇与展望

相较于传统疗法，肿瘤靶向治疗具有效率高、不良反应小、患者依从性好等优势，然而肿瘤靶向治疗面临的耐药问题也不容忽视。耐药问题可通过设计全新结构药物、药物联用以及PROTACs等技术来克服。同时，近期热门的表观遗传调控以及免疫治疗领域也为肿瘤治疗注入了新鲜血液。表观遗传作为除基因突变外的另一致癌因素，针对其相关靶标的研究以及药物开发进入白热化阶段，基于TAMs的抗肿瘤药物在肿瘤免疫治疗领域取得了重大进展，但一些相关靶点的药物开发仍处于起步阶段。相信未来会有更多的调控表观遗传以及TAMs的药物被开发出来用于肿瘤治疗，带领肿瘤治疗进入全新时代。