山东省中成药致泌尿系统不良反应/不良事件报告分析和风险信号挖掘*

杜世芳，王冠杰，曾建平

（1. 山东省潍坊市皮肤病防治所，山东 潍坊 261071； 2. 山东省潍坊市中医院，山东 潍坊 261041；3. 山东省潍坊市市场监管发展服务中心，山东 潍坊 261041）

中成药因疗效佳、副作用较少而广受欢迎，近年来随着广泛应用，关于其药品不良反应（ADR）/药品不良事件（ADE）的报道逐渐增多［1］。但其中部分ADR/ADE经常被忽视，尤其是泌尿系统的ADR/ADE［2-3］，因临床症状不典型，不易被发现，可能会导致严重后果。在此，对山东省药品不良反应监测中心数据库中的中成药致泌尿系统ADR/ADE报告进行统计与分析，并挖掘风险信号，为临床合理使用相关药物提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取山东省药品不良反应监测中心数据库2018年1 月至2021 年12 月收到的中成药ADR/ ADE 报告，共57 103份。

1.2 数据清洗与处理

选取怀疑药品国药准字包含字母Z（即为中药），依据世界卫生组织药品不良反应术语集（WHOART）选取ADR 名称中包含“小便”“尿”“肌酐”“肾”“膀胱”“排空障碍”“液体排出困难”“血尿素氮升高”“氮质血症”“范可尼综合征”的报告，并通过“报告表编码”删除重复项，剔除缺乏重要信息及非泌尿系统损伤的病例，共提取中成药致泌尿系统损伤的ADR/ADE 报告143份（涉及患者143例）。分别按病例的性别与年龄分布、药品种类、剂型、给药途径、用药时间、ADR/ADE 累及系统及临床表现、转归等进行数据统计与分析。

1.3 信号挖掘方法

采用比例报告比（PRR）法、报告比值比（ROR）法和综合标准法（MHRA）［4］，依据经典四格表对相关ADR/ADE信号进行挖掘。相关内容见表1和表2。

表1 PRR，ROR和MHRA法的四格表Tab.1 Fourfold table of PRR，ROR and MHRA methods

表2 PRR，ROR和MHRA法的计算公式及阈值Tab.2 Calculation formulas and thresholds of PRR，ROR and MHRA methods

2 结果

2.1 数据统计

性别及年龄：143 例ADR/ ADE 患者中，男83 例（58.04%），女60例（41.96%）；年龄2～99岁，以45～89岁多见（115例，80.42%）。详见表3。

表3 ADR/ADE涉及患者性别及年龄分布（n=143）Tab.3 Distribution of gender and age of patients involved in ADRs / ADEs（n = 143）

药品种类、剂型、给药途径：143 份ADR/ADE 报告共涉及中成药品种18类，以理血剂最多见；涉及具体药物以注射用血塞通（冻干）、参麦注射液、仙灵骨葆胶囊、三金片、丹红注射液多见。详见表4。涉及药品剂型以胶囊（35 例，24.48%），注射液（31 例，21.68%），片剂（29例，20.28%），颗粒剂（18例，12.59%），粉针剂（11例，7.69%）为主。给药途径以口服（96例，67.13%）为主，其次是静脉滴注（42例，29.37%），其他（5例，3.50%）。

表4 ADR/ADE涉及中成药种类及具体药物分布Tab.4 Distribution of Chinese patent medicines types and specific drugs involved in ADRs / ADEs

ADR/ADE 发生时间及转归：143 例ADR/ADE 均发生于用药后3 min 至20 d，其中用药24 h 内（86 例，60.14%）较多。转归，88例痊愈、51例好转，4例不详。

ADR/ ADE 临床表现：143 例ADR/ ADE 中，严重ADR/ ADE 25 例（17.48%），一般ADR/ ADE 118 例（82.52%）；其表现主要为尿频（35 例）、血尿（20 例）、多尿（19 例）、尿色异常（17 例）、尿急（14 例）、排尿困难（13 例）、小便失禁（9 例）、尿痛（8 例）、尿潴留（4 例）、小便困难（3例）、肾区疼痛（3例）、排尿异常（3例）等；严重不良反应主要表现为小便失禁（9例）、血尿（7例）、肾功能异常（3例）、尿频（2例）、小便困难（2例）、腰痛（2例）等。

2.2 风险信号挖掘

PRR 法、ROR 法均检测出6 个风险信号，MHRA 法检测出7个风险信号。详见表5、表6。

表5 PRR法和ROR法风险信号挖掘结果Tab.5 Results of risk signal mining by PRR and ROR methods

表6 MHRA法风险信号挖掘结果Tab.6 Results of risk signal mining by MHRA method

3 讨论

3.1 ADR/ADE 与性别、年龄

发生ADR/ADE 的患者中，男性明显多于女性，提示性别差异与山东省患者中成药致泌尿系统ADR/ADE（已上报的）的发生有一定关联性，但与文献报道中中药ADR 与性别的相关性有差异［5-6］。各年龄段发生比例不同，以中老年患者高发，值得注意的是，随着年龄的增长，男性的发生比例更高，是否与男性生理结构有关需进一步研究。中老年患者尤其是男性患者用药时需进一步加强用药监测，结合肝肾功能检测结果适当调整用药剂量，遵循个体化给药原则，减少ADR/ADE的发生。

3.2 ADR/ADE 与药品种类

ADR/ADE 怀疑药物以理血剂、清热剂、补益剂占比较高（合计占比超70%）。理血剂主要是活血剂，临床主要用于治疗心脑血管疾病；清热剂有清热泻火、清营凉血、清热解毒等功效，主要用于治疗各种感染性与非感染性炎症性疾病［7］。近年来，活血剂和补益剂的用药人群扩大，因此ADR/ADE发生率较高。ADR/ADE发生例次较高的具体药物包括注射用血塞通（冻干）［8］、丹红注射液［9］、参麦注射液［10-11］，其他文献报道中亦有提及。

3.3 ADR/ADE 发生时间与转归

ADR/ADE按发生时间分为速发型（用药后1 h内）、迟发型（用药后1 h至7 d）和晚发型（用药后7 d及以后）［12］，143 例ADR/ADE 发生时间跨度较大，且3 种类型均存在，但用药24 h内发生的比例超60%，与已有报道中的老年患者应用中成药注射剂后发生ADR/ADE的时间有差异［13］。提示相应人群用药后1 d内要特别注意监测泌尿系统ADR/ADE（但本研究纳入患者整体预后较好）。

3.4 严重ADR/ADE

严重ADR/ADE 表现主要为小便失禁、血尿、肾功能异常等，未见急、慢性肾功能衰竭，间质性肾炎、肾功能衰竭等对器官功能产生永久损伤［14］。25例严重ADR/ADE报告中超半数为药品说明书中尚未收载的ADR/ADE，需高度重视并持续研究。

3.5 风险信号挖掘

有研究认为，当数据库中的病例报告数> 3 个时，不同信号挖掘方法无本质差异［15］。本次风险信号挖掘中设置3 种方法的基本条件之一均为病例报告数不少于3个，MHRA法挖掘出的风险信号仅比PRR法、ROR法各多1 个［注射用血塞通（冻干）- 尿频］，与文献［16］的报道基本一致。3 种方法均检出的6 个风险信号中有3 个在相应药品的药品说明书中未提及，提示临床使用上述中成药时应密切关注。

3.6 本研究的不足

受限于作者权限，本研究仅基于山东省药品不良反应监测中心数据库中自发呈报的中成药致泌尿系统损伤报告进行分析及风险信号挖掘，数据的规范性及全面性存在不足，且因数据量有限，发生ADR/ADE 的频次也较低。但通过筛选出与泌尿系统损伤关联性较强的中成药品种，仍可为真实世界ADR/ ADE 风险信号的验证提供参考。