盐酸胍法辛缓释片治疗儿童注意缺陷多动障碍快速卫生技术评估

栾曾惠，潘 茗，曲素欣，孙书娟，闫美兴△

（1. 青岛大学附属青岛妇女儿童医院，山东 青岛 266034； 2. 山东省青岛市市立医院，山东 青岛 266011）

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童期常见的神经发育障碍，对患者可产生持久甚至终生影响［1］，6 岁以上儿童可进行药物治疗［2-3］。目前，治疗药物主要为以哌甲酯为代表的中枢兴奋剂和以盐酸托莫西汀为代表的非中枢兴奋剂［4］。胍法辛作为α2肾上腺素能受体激动剂，是较新的一类治疗ADHD 的非中枢兴奋剂［5］。盐酸胍法辛片上市之初用于治疗12 岁以上的高血压患者，其药理作用与可乐定相似。有研究发现，胍法辛能刺激前额叶皮质中的α2A肾上腺素能受体，提高机体认知功能，对于有特殊合并症（如慢性抽搐和对立违抗性障碍）的儿童和青少年有效［6-7］。对胍法辛进行剂型改良后以缓释片作为新药，于2011 年在美国上市，后在欧盟、加拿大等多地应用于临床。但截至2023 年11 月，其在国内仍处于临床试验阶段。对于盐酸胍法辛缓释片（简称胍法辛）在国内上市后的临床应用，需从有效性、安全性、经济性等方面进行评估。快速卫生技术评估（HTA）可快速了解药品相关信息，成为医疗决策（如新药遴选）及临床应用有效的循证手段［8-9］。基于此，本研究中收集相关文献，采用快速HTA 分析，探讨了胍法辛治疗ADHD 的安全性、有效性及经济性，为其临床应用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统检索中国知网、万方、维普、PubMed、Science-Direct、EBSCO、Web of Science、Springer、SciFinder 数据库自建库起至2022 年3 月31 日相关文献，检索主题词或关键词包括“attention deficit hyperactive disorder”“ADHD”“ 多动症”“Guanfacine Extended Release”“Guanfacine”“胍法辛”等，语言限定为中文或英语；在线检索国际卫生技术评估网（http：//www.htai.org/），国际卫生技术评估协会网（http：// www. istahc. org/），国际卫生技术评估网络（INAHTA，http：//www.inahta.org/），美国卫生保健与质量研究局网（http：//www.ahrq. gov/），加拿大药物和卫生技术局网（http：// www.cadth. ca/），澳大利亚健康和福利研究院网（http：//www.aihw.gov.au/），英国国家卫生与临床优化研究所网（http：//www.nice.org.uk/）等HTA 网站自建库起至2022年4月1日的HTA报告。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）研究类型。已发表的系统评价/Meta分析、HTA报告、药物经济学研究。2）研究对象。6～17岁ADHD 及其他共患病儿童。3）干预措施。干预组予胍法辛单药或与哌甲酯联用；对照组予安慰剂或托莫西汀。4）结局指标。有效性指标包括临床总体印象（CGI）量表、Conners评定量表和ADHD 评分量表第四版评分（以下依次简称CGI评分、Conners评分、ADHD 评分）［10］；安全性指标包括不良反应（睡眠障碍、食欲降低、体质量降低）发生率及不良反应停药率；经济性指标包括增量成本- 效果比及其与本国支付意愿阈值的比较，以及其他有经济学意义的指标。

排除标准：重复文献；非系统评价/Meta分析，经济学研究；研究对象不符。

1.3 文献质量评价、数据提取

由2名研究人员对纳入文献进行质量评价，并提取纳入文献的相关数据。采用HTA 清单（Checklist）评估HTA 报告的质量［11］；采用系统评价方法学质量评价工具（AMSTAR）评估系统评价/Meta分析的质量［12］；采用卫生经济学评价报告标准共识（CHEERS）评估药物经济学研究的质量［13］。若在质量评价及提取数据时出现分歧，则与第3名研究人员共同讨论决定。

1.4 证据合成与分析

描述结果时主要总结文献的研究目的、研究方法、主要研究结果及研究结论。若该HTA 无法覆盖本次研究目的，则考虑进一步进行系统评价及经济学研究。

2 结果

2.1 文献筛选

共获得文献1 600 篇，经过筛选最终纳入11篇［14-24］。其中HTA 报告1 篇［14］，Meta 分析/ 网络Meta 分析6篇［15-20］，经济学研究4篇［21-24］。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 文献基本特征与质量评价

纳入药物经济学研究基本特征见表1，均为摘要形式，无法获得文献正文，故无高质量文献。纳入Meta 分析/网络Meta 分析见表2，其中仅2 篇提供文献纳入和排除标准的具体信息，其他文献缺乏相关内容，纳入研究质量均较高。纳入HTA 报告［14］为2018 年加拿大药物和卫生技术局对胍法辛的评价报告，主要围绕有效性和循证指南方向进行评估，详见表3。

表2 纳入Meta分析/网络Meta分析的基本特征Tab.2 Basic characteristics of included Meta - analyses / network Meta - analyses

表3 纳入HTA报告的基本特征Tab.3 Basic characteristics of included HTA report

2.3 有效性

共5篇Meta分析［15-19］对ADHD患者的症状改善情况进行了评价。均报道了与安慰剂比较，胍法辛单药及联合用药均可有效改善患儿的ADHD 症状，且CGI/ADHG 评分显著改善（P< 0.05）［15-19］；胍法辛与托莫西汀比较，在症状改善方面的差异无统计学意义（P>0.05）［19］。

2.4 安全性

不良反应停药率：共3 篇文献［15，17，19］报道。Meta 分析显示，与安慰剂比较，使用胍法辛患儿不良反应停药率显著上升（P<0.05）［15，17，19］；使用胍法辛与托莫西汀患儿不良反应停药率的差异无统计学意义（P>0.05）［19］。

睡眠障碍发生率：共2 篇文献［16，20］报道。Meta 分析显示，其中1 篇报道了与安慰剂比较，使用胍法辛患儿睡眠障碍的发生率显著升高（P<0.05）［16］；另1 篇报道了使用胍法辛与托莫西汀患儿睡眠障碍发生率的差异无统计学意义（P>0.05）［20］。

食欲降低、体质量降低发生率：各有2 篇文献［16，20］报道。Meta 分析显示，与安慰剂比较，胍法辛可明显降低儿童的体质量（P< 0.05），但使用两者患儿食欲降低发生率的差异无统计学意义（P< 0.05）［16］；与托莫西汀比较，使用胍法辛患儿食欲降低发生率显著降低（P<0.05）［20］。

2.5 经济学

4篇经济学研究［21-24］均显示，与托莫西汀/安慰剂比较，胍法辛均具有明显的成本-效果优势。在敏感性分析中，英国的评价结果显示，经过5 000 次模拟，增量成本-效果比仍有70%以上的概率低于本国支付意愿阈值［23］，在加拿大的分析中概率可高达93.4%［22］。除模型评价外，加拿大［25］对胍法辛真实世界的治疗成本进行了为期9年的研究，随访了1 327例ADHD 患儿，结果显示，与托莫西汀比较，胍法辛药物成本较高，但能明显减少就医次数，降低就医总成本，且治疗中断的比例较低，具有一定的经济学优势。

3 讨论

本研究结果显示，与安慰剂比较，胍法辛能明显改善ADHD 患儿的行为障碍；且疗效与托莫西汀相当。安全性方面，胍法辛导致的不良反应与同类别药物相似，对儿童的生长发育无负面影响，安全性较高。故临床可对无法使用中枢兴奋剂的儿童进行胍法辛单药治疗或作为辅助用药。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）［26］在2020 年注意力多动障碍指南中提出，对于5 岁以上使用哌甲酯疗效欠佳的儿童，可使用胍法辛进行替代治疗；加拿大儿科学会《儿童青少年注意缺陷多动障碍诊疗指南》（2018版）［27］中提出，胍法辛作为非中枢兴奋药物可作为二线治疗药物。纳入的经济学研究中，儿童及成人使用胍法辛的增量成本- 效果比均小于本国支付意愿阈值，但与托莫西汀比较，药品价格较高，控制该药在中国的定价将更有利于临床从经济性角度选择胍法辛。

本研究中发现，除ADHD 的适应证，胍法辛还对儿童其他疾病或共患病有一定疗效，在烟草、依赖性毒品的戒断［28-29］，少年焦虑症［30］及图雷特氏症［31］等一系列临床试验中显示具有一定作用。故上市后超药品说明书用药的循证研究同样值得关注。本研究的局限性，纳入Meta 分析中随机对照试验较少，与胍法辛目前已完成的临床试验较少有关；经济学研究均为摘要形式，无法了解具体的分析过程；胍法辛片作为降压药物，上市后发生过心血管不良事件，而作为新的剂型及面对新的用药人群，胍法辛对儿童心血管的安全性缺乏足够证据。随着胍法辛临床试验的增加及上市后真实世界的数据收集，未来需系统检索随机对照试验进行系统评价和Meta分析。

综上所述，胍法辛能有效改善儿童ADHD 症状且安全性较高，可单药或作为辅助用药进行治疗。胍法辛在国外具有经济学优势，预测在中国上市后有经济性前景，但仍有待更多国内的经济学评价进一步验证。