累及口腔的IgG4相关疾病研究进展

2023-12-28张天玉

口腔医学 2023年12期

张天玉,江潞

IgG4相关疾病(immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一种以器官炎症、血清IgG4浓度升高、病损组织浆细胞浸润(主要为IgG4阳性细胞)、不同程度纤维化为特征的全身性多器官纤维炎症性疾病,可能会导致永久性器官损伤甚至患者死亡[1]。IgG4-RD可累及全身40余个组织器官,主要包括胰腺、肝脏、胆管、腹膜后、肾和肺等[2]。颌面部是IgG4-RD的好发部位,受累的器官主要包括唾液腺、眼等,其中唾液腺受累概率仅次于肝胆胰系统。除唾液腺外,口腔其他组织也可被IgG4-RD累及,且临床表现异质,临床诊断具有挑战性。为此,本文检索近年来IgG4-RD累及口腔组织的文献报道,结合最新诊断标准,从流行病学、发病机制、临床表现、诊断与治疗出发就累及口腔的IgG4-RD作一综述。

1 流行病学

IgG4-RD发病率为 0.28/10万～1.08/10万[3],主要影响中老年人,男女比例为4∶1,颌面部受累男女比例为1.6∶1[4]。唾液腺是IgG4-RD最常见的受累器官之一,回顾研究显示799例系统性IgG4-RD中321例(40%)累及唾液腺,颌下腺受累最常见[2],此外,近年来屡见IgG4-RD累及口腔除唾液腺外其他组织的报道。

2 病因与发病机制

IgG4-RD的病因不明,研究认为一些易感基因和自身抗原与该病的发生相关。例如研究发现HLA-DRB1*0405、HLA-DRB1*0401单倍型与最早发现的IgG4-RD自身免疫性胰腺炎(AIP)相关[5];自身抗原,如半乳糖凝集素3(Galectin-3)、层黏连蛋白511(Laminin 511)和膜联蛋白A11(Annexin A11)等可能通过介导免疫反应与IgG4-RD的发生相关[6-8]。

2.1 IgG4的作用

血清IgG4浓度升高和IgG4阳性浆细胞组织浸润是该病的标志。虽然IgG4抗体在该疾病发生中的确切免疫作用尚待研究,但研究显示IgG4浓度升高的程度与器官受累程度和复发风险相关[9];也有学者认为由于其他自身免疫性疾病也可能导致IgG4升高,该指标的特异性不高[10]。

2.2 B细胞

IgG4-RD特征性的IgG4阳性浆细胞浸润、外周血浆母细胞增殖及IgG4滴度增高均提示该疾病发展过程中存在大量B细胞活化现象。活化的B细胞与疾病发生密切相关,研究表明,浆细胞产生的抗体可结合自身抗原引发组织损伤、炎症反应和纤维化[11]。同时,B细胞向细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的抗原递呈可促进T细胞的活化、诱发炎症并加速纤维化;B细胞和CD4+T淋巴细胞的相互作用驱动B细胞的Ig类别转换,在IgG4-RD中发挥重要作用[12]。

2.3 T细胞

在IgG4-RD患者中观察到组织和血液中调节性T细胞(Tregs)浸润增加,IL-10和肿瘤生长因子-β(TGF-β)水平上调,诱导浆细胞分泌IgG4的同时促进局部纤维化[13-14]。CD3+T细胞的组织浸润定量显示,CD4+T细胞和CD8+T细胞大量浸润,其增殖趋势与IgG4-RD疾病严重程度一致[15]。

2.4 炎症及纤维化过程

IgG4-RD中的纤维化病变可能是活化B细胞、CD4+CTL、M2巨噬细胞等各种炎症细胞和成纤维细胞相互作用的结果(图1)[16]。活化的B细胞迁移到炎症组织,并向活化的CD4+T细胞呈递抗原,促进T细胞的增殖并分化为CD4+CTL。病变炎症环境中克隆扩增的CD4+CTL细胞上调了MHC Ⅱ类分子,并通过释放穿孔素和颗粒酶诱导细胞凋亡,TGF-β激活M2巨噬细胞清除凋亡细胞。活化的免疫细胞聚集在成纤维细胞上,通过从B细胞、CD4+CTL、M2巨噬细胞释放的IL-1β、IL-6、TGF-β和γ干扰素(IFN-γ)等促进成纤维细胞活化[17]。成纤维细胞分泌的细胞外基质蛋白导致组织重塑和纤维化。细胞增殖和纤维化临床表现为肿块和器官增大,组织病理学上表现为淋巴细胞浸润和纤维化。

图1 累及口腔的IgG4相关发病机制示意图Fig.1 Pathogenesis of IgG4-RD involving oral tissue

3 临床表现

IgG4-RD无特异性临床表现,不同组织器官的表现有异质性,主要特点是单个或多个组织器官出现炎性瘤样病变。该病通常进展缓慢,但有时会出现严重的临床症状。回顾性研究显示,58%至88%的患者发生多器官受累,部分患者病变局限于孤立器官或区域,部分患者随着病情进展逐渐累及其他组织器官[18-19]。

3.1 累及口腔外组织和器官的IgG4-RD

口腔外组织和器官受累的IgG4-RD通常表现为炎症浸润伴纤维化的瘤样病变,最常见的受累器官主要包括胰腺、肝脏、胆管、腹膜后、肾、肺等。炎症可直接引起器官功能障碍(例如AIP导致的胰腺功能不全、IgG4相关肾炎引起的肾功能不全)。疾病发展过程的纤维炎性浸润常常导致受累器官肿大,某些器官肿大可导致特定的临床表现(如里德尔甲状腺炎导致的吞咽困难)。需要注意的是IgG4-RD导致器官内或周围的软组织增生形成的肿物常被误诊为恶性肿瘤。

3.2 累及口腔的IgG4-RD

唾液腺是累及口腔的IgG4-RD最常见的好发部位,通常表现为唾液腺的无痛、对称性肿大,过去称为Mikulicz病(MD);部分患者表现为单侧或双侧颌下腺质硬瘤样病损,称为Küttner瘤或慢性硬化性唾液腺炎;现统称为IgG4相关唾液腺炎。影像学表现为超声波显示结节状低回声波伴高血流信号和网状结构,CT扫描和MRI显示腺体弥漫性肿大,边界清晰,密度均匀减低,缺乏特异性[20]。由于唾液腺的纤维化导致唾液腺功能下降,后期患者可能会出现口干症状。

口腔其他组织受累的IgG4-RD临床症状和体征不一,多为缺乏瘤样病变的非典型性表现,需要与其他口腔病损进行鉴别诊断,临床诊断具有挑战性。文献报道提示,除唾液腺外,累及口腔的IgG4-RD可发生于软硬腭、舌部、口底、颊部和牙龈的口腔黏膜(表1)[21-29]。大多数病变表现为局部肿胀和炎症,也可表现为红斑、溃疡性病变、结节或斑块,病损多为孤立存在,也可涉及口内多个区域,偶尔伴有其他器官受累。此外,笔者在临床工作中也观察到有累及口腔黏膜诊断为IgG4-RD拟诊的病例,其临床表现类似于口腔扁平苔藓或苔藓样病变。

表1 累及口腔的IgG4-RD病例(IgG4相关唾液腺炎除外)Tab.1 Reported IgG4-RD cases in the oral cavity (except IgG4-related sialadenitis)

4 诊断

IgG4-RD的诊断比较困难。病理改变是诊断IgG4-RD的重要依据[30]。组织部位大量IgG4阳性浆细胞浸润是最主要的疾病标志,但仅有IgG4阳性浆细胞数增加或IgG4阳性/IgG浆细胞比率增加不能诊断IgG4-RD,应与IgG4-RD其他的组织学特征、临床表现及血清学指标相结合[1]。典型的病理表现是席纹状纤维化和闭塞性静脉炎,其中闭塞性静脉炎是IgG4-RD最特异的组织学特征,但不常见,其特征是炎症细胞和纤维化引起的管腔闭塞。每个高倍镜(HPF)下具有超过30个IgG4阳性浆细胞浸润以及高于50%的IgG4与IgG的比率是IgG4-RD强有力的证据[31]。

血清IgG4升高为诊断IgG4-RD重要指标,但由于其他自身免疫性疾病也可能导致IgG4的升高,其特异性不高[30,32]。回顾分析646例患者血清IgG4及全身疾病情况,只有10%血清IgG4水平升高的患者被诊断为IgG4-RD[33]。大多数IgG4-RD患者血清IgG4浓度升高,但范围差异很大,同时约30%的患者血清IgG4浓度正常[34]。

2012年,Umehara等提出IgG4-RD的综合临床诊断标准[35],并于2020年更新诊断标准[36]。内容包括临床表现、血清学检查和组织病理学特征:(1)单/多个器官弥漫性/局限性肿胀、肿块或结节;(2)血清IgG4浓度升高(≥135 mg/dL);(3)组织病理学特征符合以下3项中至少2项:①淋巴细胞和浆细胞浸润伴纤维化;②IgG4阳性浆细胞比率增加:IgG4阳性/IgG细胞>40%或>10 IgG4阳性细胞浆细胞/HPF;③典型的组织纤维化,特别是席纹状纤维化或闭塞性静脉炎的病理特征。在此诊断标准下,在排除脏器肿瘤、感染或其他炎症类似疾病(如干燥综合征、原发性硬化性胆管炎、Castleman病等)后,符合(1)+(2)提示疑诊,符合(1)+(3)提示拟诊,同时符合上述3条标准可确诊。同时,研究认为糖皮质激素治疗的有效性可进一步证实IgG4-RD诊断[37]。

累及口腔IgG4-RD诊断具有挑战性。这类病损临床表现异质,常表现为局部肿胀和炎症。组织病理学可见大量淋巴浆细胞浸润,IgG4阳性浆细胞比率增加,典型的席纹状纤维化和闭塞性静脉炎少见,一般表现为大量淋巴浆细胞浸润形成的淋巴滤泡[37]。因此笔者认为,涉及口腔的IgG4-RD的主要组织病理学特征,特别是IgG4阳性浆细胞大量浸润,同时伴有血清IgG4升高具有很高的提示性和诊断价值。

5 治疗

2015年发表的关于治疗IgG4-RD的共识声明所有有临床症状、活跃的IgG4-RD患者都需要治疗[38]。针对 IgG4-RD患者的治疗方案主要根据受累器官及疾病严重程度决定。

5.1 糖皮质激素

由于IgG4-RD可能导致不可逆纤维化和组织器官功能性和器质性改变,对于有症状且病情活动的患者,一线治疗方式为全身应用糖皮质激素。应用糖皮质激素后通常在数周内观察到症状改善,其起始剂量通常为30～40 mg/d(0.6～1.0 mg/kg)的强的松或类固醇等效药物[39]。起始剂量维持2～4周,然后逐渐减量,建议低剂量维持治疗[40]。研究显示,高剂量(0.8～1.0 mg/kg)和中等剂量(0.5～0.6 mg/kg)糖皮质激素治疗IgG4-RD患者的缓解率没有差异,但中等剂量组观察到较高的复发率[41-42]。对20例MD患者应用类固醇激素治疗,起始量0.6 mg/(kg·d),持续1个月后逐渐减量。治疗后患者腺体肿胀明显缓解,唾液分泌功能部分恢复,血清IgG4降低[43]。

5.2 免疫抑制剂

当症状较重或存在复发的可能因素,如多器官受累、血清IgG4水平上升及外周血嗜酸粒细胞增加时,可以在全身应用糖皮质激素外增加免疫抑制剂以提高疾病缓解的可能。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等均可与糖皮质激素联合使用。有回顾研究表明,免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗(93%)比单独使用糖皮质激素(79%)具有更高的缓解率[44]。IgG4-RD患者通常是老年人,患有糖皮质激素禁忌证如骨质疏松症、结核病时,免疫抑制剂可作为二线用药。

5.3 B细胞靶向治疗

在IgG4-RD中应用利妥昔单抗(靶向CD20)耗竭B细胞,导致B细胞、浆细胞、免疫球蛋白和CTL的减少,降低局部炎症反应及纤维化,缩小病变体积并改善症状[45-46]。利妥昔单抗初次诱导后临床缓解的持续时间因患者而异,多数患者缓解至少6个月,并可持续18个月以上[47-48]。利妥昔单抗治疗还可降低血清IgG4浓度、浆细胞数量、血清纤维化标志物水平等[49]。

IgG4相关唾液腺炎治疗一线用药即全身应用糖皮质激素,激素反应差或复发病例可联合免疫抑制剂。唾液腺炎及纤维化导致腺体纤维沉积及唾液腺功能损伤,早期干预可有效减缓纤维化进程,促进唾液腺功能恢复[50]。对于高度纤维化或药物治疗无效的病灶可考虑手术切除[38]。

发生在唾液腺之外累及口腔的IgG4-RD的治疗和预后与发生在全身其他器官和系统的IgG4-RD病例相似,对糖皮质激素治疗敏感(表1)。临床常用的糖皮质激素包括甲泼尼龙、泼尼松和地塞米松。按泼尼松计算,初始剂量范围为40～70 mg,后逐渐减量至5 mg维持,复发率较低,尚需长期随访观察的资料。部分患者联合使用免疫抑制剂后病情稳定或可有进一步改善。由于联合用药的病例较少,加之缺乏长期随访资料,结合累及口腔外组织和器官的IgG4-RD的治疗经验,笔者认为累及口腔的IgG4-RD的治疗仍建议首选全身应用糖皮质激素。如涉及多器官系统或存在糖皮质激素禁忌证时,考虑联合使用免疫抑制剂,或单独使用如甲氨蝶呤进行治疗。