负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨治疗胫骨平台骨折骨缺损的临床疗效研究*

李明军 冯玉娇 齐保闯 王斌 施翔文 吴一芃，2 张超群 张必欢 徐永清

胫骨平台骨折（tibial plateau fracture,TPF）是一种关节内骨折，通常由外伤导致并可对膝关节结构和功能造成严重损害[1-2]。其治疗的关键是实现平台关节面的解剖复位，以恢复关节功能，减少并发症的发生。Schatzker Ⅴ、Ⅵ型胫骨平台骨折是较为严重的骨折类型，大多由高能量损伤所致并伴有严重的软组织损伤，其治疗难度大、愈合普遍较差。该类型骨折发生时因强大的纵轴力使骨质压缩及移位，常导致关节面下骨缺损的发生[3]。另外，术中撬拨复位操作时常不可避免地进一步加重骨质损失。而胫骨平台骨折若关节面下骨缺损空隙持续存在，最终可引发骨折再移位及固定失败，严重影响手术效果[4]。因此，对胫骨平台骨折后较大的骨缺损进行植骨尤其重要。

目前，常用于填充胫骨平台骨折缺损的骨移植物主要包括自体骨、同种异体骨及骨移植替代材料。不同骨移植材料各有优缺点，其中人工骨替代材料的可批量生产、便于存储等优点突出[5]，随着生物科技及工艺技术的发展具有良好前景。目前用于骨缺损的人工骨包括羟基磷灰石、磷酸三钙和二氧化硅玻璃等几大类[6-7]，但其种类众多、性质各异，有待通过更多临床研究寻找一种较为安全有效的材料。本研究的两组患者所用骨移植替代材料均为羟基磷灰石类人工骨，其中对照组用的羟基磷灰石生物陶瓷人工骨已被证实是一种有效的植骨材料而在临床上广泛使用[8-9]，而目前关于研究组所用的负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨（商业名“生物活性可降解珊瑚羟基磷灰石人工骨”）的临床研究较为缺乏，其临床效果有待进一步研究。本文采用回顾性分析的方法，以常规使用的植骨材料羟基磷灰石生物陶瓷人工骨为对照，评估负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨治疗胫骨平台骨折缺损的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①新鲜胫骨平台骨折；②行切开复位内固定并予羟基磷灰石生物陶瓷或负载rh-BMP2的磷灰石人工骨植骨；③Schatzker 分型为Ⅴ、Ⅵ型；④术前无骨外露及骨感染倾向；⑤18～ 60周岁患者，男性或未孕女性；⑥无骨质疏松或糖尿病等，获得完整随访且资料齐全。排除标准：①病理性骨折或陈旧性骨折患者；②营养不良者，白蛋白＜35 g/L、BMI＜18.5 kg/m2或其他特殊情况；③有精神疾病或其他因素导致的不能配合者。

1.2 一般资料

本研究回顾性分析了2014年10月至2019年9月于中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院骨科收治的53 例Schatzker Ⅴ、Ⅵ型胫骨平台骨折患者的临床资料。所有患者入院后均进行切开复位内固定术，同时术中予人工骨植骨填充并根据植骨材分为研究组（负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨植骨）和对照组（羟基磷灰石生物陶瓷植骨）。其中，研究组共27 例，男17 例，女10 例；年龄27～ 58岁，平均年龄（33.62±10.07）岁；按Schatzker分型：Ⅴ型15例，Ⅵ型12例。对照组共26例，男15例，女11例；年龄25～ 55岁，平均年龄（30.42±8.37）岁；按Schatzker分型：Ⅴ型17例，Ⅵ型9例。

1.3 所用材料

研究组：负载rh-BMP2 的羟基磷灰石人工骨，全称：“生物活性可降解珊瑚羟基磷灰石人工骨”，生产企业：北京力度生物科技股份有限公司，颗粒型，孔径77～ 180 μm，其上复合基因工程来源的重组人骨形成蛋白-2 成熟肽（rh-BMP2）。对照组：羟基磷灰石生物陶瓷[国食药监械（准）字2011 第3461652 号]，生产企业：北京市意华健科贸有限责任公司（见图1）。

图1 A.复合rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨（“生物活性可降解珊瑚羟基磷灰石人工骨”）（研究组）；B.羟基磷灰石生物陶瓷人工骨（对照组）

1.4 手术方法

两组患者的手术均在同一名经验丰富的主任医师带领下完成。所有患者均行X 线及CT 扫描明确骨折性质及分类，术前完善各项检验检查排除手术禁忌，术前几日予患肢制动、抬高消肿，术前30 min静脉应用头孢呋辛钠以预防感染。所有患者均采用全身麻醉，在对应肢体大腿根部扎止血带并取仰卧位、消毒铺巾。术者取前外侧＋内侧联合双入路，逐层分离皮肤及皮下组织，充分暴露胫骨平台并探查半月板及其他软组织情况，明确骨折严重程度及软组织损伤情况，如有半月板等损伤进行相应复位、修补。对于骨折，修复时尽量保护骨折周围软组织及骨膜，剃除骨折处嵌压的软组织及血凝块，充分暴露骨折端及关节下骨，直视下用骨膜剥离器将塌陷的胫骨平台撬拨复位，操作轻柔、防止更多的骨质压缩损失，克氏针辅助固定、解剖复位后用解剖板进行牢固固定，并对缺损区域进行植骨（也可根据术中具体情况可先植骨填充，后钢板螺钉固定和补充植骨）。术中需“C”臂X线透视，保证关节面的平整及胫骨平台高度恢复，同时要求固定装置稳固且未进入关节面影响功能。操作完成后用生理盐水冲洗，逐层闭合切口，术区引流管引流。

1.5 术后处理

术后24 h内使用抗生素预防感染，抬高消肿，术后次日即开始踝关节和下肢股四头肌收缩训练，并常规使用低分子肝素预防下肢深静脉血栓。术后2 周左右即开始轻度膝关节活动、4 周后加大膝关节屈伸活动训练并在石膏或支具等保护下开始部分负重练习。根据X线片酌情拆除石膏或其他支具，X线片显示骨折愈合后开始加大负重锻炼。

1.6 评价指标

术后定按时随访并行X线检查，并根据患者具体情况适当增加或延长随访时间至患者达到骨性愈合。记录并比较两组患者的骨折愈合时间，术后6 个月分别用HSS 量表和Rasmussen 放射评分评估及比较膝关节功能和影像学表型，同时记录和比较术后并发症发生情况（内植物相关感染、骨折再塌陷、骨折延迟愈合、关节僵硬等）。其中HSS量表从疼痛、功能、活动度3 个层面进行评估，总分100分，反映膝关节手术的整体功能。Rasmussen 放射学标准评估包括关节面有无内外翻、平台塌陷、平台增宽，满分18分为优秀。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。计量数据以均数±标准差表示，并进行正态性检验，满足正态分布的独立样本计量资料组间比较行独立样本t检验，组内配对样本比较采用配对样本t检验；计数资料行卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

两组患者的性别、年龄、BMI、不利于骨愈合的既往史（吸烟、饮酒史）、伴随疾病（高血压、冠心病、糖尿病）、骨折分型等一般资比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

2.2 两组患者的愈合情况比较

研究组的骨折愈合时间显著少于对照组（P＜0.05）；术后6 个月时研究组HSS 膝关节功能评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但术前、术后6个月时两组间Rasmussen 放射评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者的随访资料比较

2.3 两组患者的并发症比较

术后统计显示，研究组共有3例出现所统计并发症，对照组共有4例出现所统计并发症，两组患者的并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 两组患者术后并发症发生比较

典型病例1：患者，男，38岁，车祸伤，左胫骨平台骨折，予内外侧双入路联合行切开复位内固定+复合rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨植入（见图2）。

图2 A.术前左膝关节正侧位X线示Schatzker Ⅴ型胫骨平台骨折；B.术中负载rh-BMP2的人工骨植入；C.术后3 d X线复查，黄色箭头示缺损植骨区；D.术后1个月X线复查，骨缺损区可见、骨折线稍模糊；E.术后3个月X线复查，缺损区骨痂长入、骨折线模糊；F.术后6个月X线复查，完全骨性愈合，Rasmussen评分约16分；G.术后6个月时患者膝关节活动情况，屈伸可、无明显受限典型病例2：患者，男，35岁，高处坠落伤，右胫骨平台骨折，予内外侧双入路联合切开复位内固定+羟基磷灰石生物陶瓷植入（见图3）。

图3 A.术前右膝关节正侧位X线示Schatzker Ⅴ型胫骨平台骨折；B.术中羟基磷灰石生物陶瓷人工骨植入；C.术后次日X线复查，红色箭头示缺损植骨区；D.术后1个月X线复查，骨折线及骨缺损区清晰；E.术后3个月X线复查，骨折线可见、缺损区减少；F.术后4个月，缺损区骨长入、骨折线模糊；G.术后6个月，骨折及缺损区骨性愈合，此时Rasmussen评分约16分；H.术后6个月患者膝关节屈伸可，活动未见明显受限

3 讨论

胫骨平台骨折的治疗难度大，常伴有膝关节僵硬、创伤性关节炎等并发症发生[10]。胫骨平台骨折时常伴有不同程度骨质缺损，术中常需进行植骨操作[11]。一方面，骨缺损区植骨可为关节面提供支撑，有利于维持关节面稳定、防止关节面继发性塌陷；其次，通过植骨发挥骨诱导和骨传导作用，促进骨折愈合和重建，同时研究表明通过植骨填充空隙可减少积血积液，降低感染风险[4,12-13]。

目前，常用的骨移植物主要为自体骨、同种异体骨及骨移植替代材料三大类。自体骨移植被认为是骨移植的“金标准”，但取骨有限且取骨部位出现感染、感觉障碍等并发症并不少见[14-15]，同种异体骨则具有潜在的免疫排斥等风险[16]。虽然传统的人工骨替代材料常因其成骨能力欠佳而被诟病，但可批量生产、骨传导性强、易于存储等优势突出[17]，同时得益于工艺技术和生物材料的日益发展其前景可观[18]。其中，羟基磷灰石（HA）类人工骨因其基质与骨骼成分一致具有良好的生物相容性[19]，使其仍是目前最常用的人工植骨材料。另外，为提高骨替代材料的成骨能力，包括表面改性、负载成骨因子、材料掺杂互补等一系列促成骨策略被提出[20-21]。骨形态发生蛋白2（BMP2）是迄今为止发现最有效的促成骨的生长因子之一，而重组人骨形成蛋白-2 成熟肽（rh-BMP2）是利用基因工程技术所生产的BMP2 衍生产品。既往基础研究表明，BMP2 及rh-BMP2 可通过趋化间充质干细胞、促进成骨分化、加速矿化等一系列作用促进成骨[22-23]。2004年美国FDA准许了rh-BMP2 用于临床骨折治疗，目前rh-BMP2 在颌面口腔科应用较多且取得了不错的疗效。

但目前关于人工骨材料复合rh-BMP2 的研究并不多，尤其临床研究极少，而本研究便是一个较好的临床探索。相较于对照组采用的羟基磷灰石生物陶瓷人工骨，研究组所用材料（负载rh-BMP2的“生物活性可降解珊瑚羟基磷灰石人工骨”）在以珊瑚来源的羟基磷灰石为基本支架基础上利用生物技术在其上负载上强诱骨活性的rh-BMP2，理论上在保持了羟基磷灰石类材料生物相容性优势的同时其成骨诱导潜力更佳。既往动物研究表明该人工骨对兔桡骨骨缺损修复效果良好[24]，同时早期开展的一项简单的临床试验表明对于普通四肢骨折该人工骨植入后可达到良好的植骨融合[25]，但该临床研究缺乏对照，有待进一步标准化研究。与这些既往研究相似，本临床试验表明，相较于羟基磷灰石生物陶瓷人工骨（对照组），使用复合rh-BMP2的人工骨植骨（研究组）患者的骨折愈合时间更短，其展现出较强的促骨折愈合效果。

同时，统计结果显示，使用两种材料发生并发症情况差异无统计学意义。术后研究组共有3 例出现所统计并发症，其中1 例出现严重关节僵硬，予膝关节探查松解，配合积极功能锻炼后关节功能恢复；2例出现骨延迟愈合，予以保守治疗处理后均已骨愈合。对照组共有4例出现所统计并发症，其中1例发现骨折内植物相关感染，予以抗生素治疗并拆除内固定+石膏固定后愈合；2例患者骨延迟愈合，予保守治疗处理观察后均分别于术后11、12个月时达骨性愈合，1例患者膝关节僵硬，积极康复训练后基本恢复功能。结果显示两组材料使用患者发生相关并发症并无差异，表明羟基磷灰石人工骨上负载rh-BMP2并不会损害该类材料良好的生物相容作用等特性，不会增加额外的并发症风险。

值得注意的是，术后6 个月时，研究组患者的膝关节HSS 评分明显优于对照组。结合骨折愈合时间优势，笔者考虑因研究组骨折愈合更早，该组患者膝关节实现了更早期活动及功能恢复所致。但术后6个月时两组患者Rasmussen影像学评分比较差异无统计学意义，笔者考虑该时间点均远远超过两组患者的平均骨折愈合时间[（研究组为（13.46±3.38）周；对照组为（16.67±6.51）周）]，绝大部分骨缺损及植骨区已由自体骨长入替代，进入了稳定而缓慢的骨塑形阶段，故而解剖结构上两者无显著差异。同时这也表明试验中HSS 评分和Rasmussen 影像学评分的时间点设置可能不够合理，提示后续试验中适当增加该项评分时间点或将该项评分提前。

本研究的局限性：一是为回顾性分析；二是缺乏长期随访资料，术后长期并发症（如骨关节炎）及该人工骨对机体的长期影响等有待进一步研究。

综上所述，相较于羟基磷灰石人工骨，负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨植骨治疗胫骨平台骨折骨缺损时骨折愈合时间更短，术后膝关节功能恢复更佳，同时未增加并发症发生风险。所用的负载rh-BMP2的羟基磷灰石人工骨可视为一种良好的骨修复替代材料。