诃子及其提取物研究进展及畜牧业应用潜力展望

■ 王 涛 陈家顺 姚 康 印遇龙1，2，

(1.中国科学院亚热带农业生态研究所，湖南长沙 410125；2.中国科学院大学，北京 100008；3.无锡正大生物股份有限公司，江苏无锡 214112；4.湖南农业大学动物科技学院，湖南长沙 410125)

诃子别名诃黎勒、诃黎、随风子，为使君子科植物诃子(Terminalia chebula Retz.)或绒毛诃子(Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt.)的干燥成熟果实。被广泛用于中药、藏药、蒙药、印度药、伊朗药等传统医药[1-3]，也是全球应用最为广泛的传统植物药[4]，堪称“药中之王”[5]。

诃子是农业农村部《饲料原料目录》7.6所列117种“其他可饲用天然植物”之一，允许在饲料中长期添加。作为安全的天然植物来源，诃子及其提取物在畜牧业具有较大的应用潜力。但当前，诃子在畜牧业的应用研究还较少。文章综述了国内外诃子及其提取物在有效成分、现代药理学作用等方面最新研究成果，以期为诃子及其提取物在畜牧业的应用提供理论支持。

1 诃子的有效成分研究进展

诃子的有效成分主要包括单宁、三萜类物质、小檗碱、酚酸类物质及黄酮等。

1.1 单宁

诃子的主要成分为单宁，单宁约占果实重量的23.6%～37.0%[6]，且含量变化与地域有关。诃子单宁属邻苯三酚型（可水解单宁），是以酚酸及其衍生物与葡萄糖或多元醇通过甙键或酯键而形成的化合物。从诃子果中已发现多种可水解单宁的成分：诃黎勒酸（chebulagic acid）、诃子酸（chebulinic acid）、诃子次酸（chebulic acid）[7]、原诃子酸（terchebin）、诃子素（chebulin）[8]、白藜芦酸（jervic acid）、安石榴甙（punicalagin）、诃子宁（chebulanin）[9]、柯里拉京（corilagin）、新诃黎勒酸（neochebulinic acid）、鞣花酸（ellagic acid）、1,2,3,4,6-五-O-没食子酰葡萄糖（1,2,3,4,6-penta-Ogalloyl-β-D-glucose）、1,6-二没食子酰葡萄糖（1,6-di-O-galloyl-β-D-glucose）、木麻黄鞣宁（casuarina tannin）、3,4,6-三-O-没食子酰葡萄糖（3,4,6-tri-Ogalloyl-β-D-glucose）、诃子鞣制（terchebulin）[10]、没食子酰葡萄糖（galloyl glucose）、榄仁黄素A（terflavin A）、榄仁黄素B（terflavin B）、榄仁黄素C（terflavin C）、榄仁酸（terni-nalic acid）等。单宁主要具有收敛止泻、抗菌、抗炎、抗氧化等生理作用。

1.2 三萜类物质

包括诃子苷I（chebulosides I）、诃子苷Ⅱ（chebulosides Ⅱ）[11]、2α-羟基马可莫酸（2α-hydroxymicromeric acid）、齐墩果酸（oleanolic acid）、诃子醇（chebupentol）、2α-羟基乌苏里酸（2α-hydroxyursolic acid）、粉蕊黄杨醇酸（Terminoic acid）、葡聚糖（arjunglucoside）、阿江榄仁素（argugenin）、阿江榄仁酸（arjunic acid）等[12]。三萜类物质主要具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌、增强免疫和降血脂的作用。

1.3 小檗碱

当前诃子的有效成分研究主要聚焦于单宁类物质，对另一有效成分小檗碱则研究较少。实际上，小檗碱也是诃子具有多重功效的重要原因。吴乌兰等[13]测得诃子中小檗碱的含量为1.19%～1.33%。小檗碱的主要生理作用包括抗病原微生物(细菌、病毒和真菌)、抗炎、抗肿瘤、降糖和调血脂、保护心血管等[14]。

1.4 其他成分

酚酸类：包括没食子酸（gallic acid）、没食子酸三甲酯（trimethyl gallate）、莽草酸（shikimic acid）、去氢莽草酸（dehydroshikimic acid）、奎宁酸（quinic acid）、没食子酸乙酯（ethyl gallate）等[15]。酚酸类化合物在抗炎、抗过敏、保护血管、抗氧化活性、抗肿瘤、抗细菌、真菌及保肝等方面有作用[16]。黄酮类：成分如芦丁、槲皮素[6]以及5,7,2-三-O-甲基黄酮-4-O-β-D-半乳糖-O-β-D-葡萄糖苷等。此外，诃子中还含有十四烷酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、十八碳二烯酸等挥发性成分，以及天门冬氨酸（aspartic acid）、谷氨酸（glutamic acid）、精氨酸（arginine）、赖氨酸（lysine）、脯氨酸（proline）等氨基酸。

2 诃子的现代药理学作用研究进展

诃子是功能最多的药用植物[4]，拥有广泛的药理学和医学活性。诃子的药理学作用主要包括收敛、抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗癌、辐射防护、化学预防、护肝、心肌保护、降糖、护肾、抗炎、抗风湿及关节炎、抗过敏、降血脂、预防低胆固醇血症、增强胃肠动力、抗溃疡、解痉挛、防龋齿、促进伤口愈合、通便防便秘、免疫调节等[3-4]。诃子由于其广泛的功能越来越多地受到关注，诃子及其提取物与动物健康相关的主要生理学功能研究进展总结如下。

2.1 肠道收敛作用

诃子中含量最高的成分为单宁。单宁具有很强的收敛性和凝聚蛋白的作用[17]。通过家兔、鸡等研究证实，诃子提取物能抑制离体肠管平滑肌运动，降低肠管紧张程度，使肠道收缩幅度减小，降低内膜表面滑行，延长食糜停留时间从而降低腹泻[18-20]。

单宁还能使创面的微血管收缩从而达到局部止血的目的。内服诃子提取物可用于治疗胃肠道出血、溃疡和水泻等。郑逢民等[21]利用柴郁诃子汤治疗腹泻性肠易激综合征，总有效率达91.1%，表明诃子有很好的抗腹泻功效。

2.2 抗病原微生物

2.2.1 抗细菌

诃子提取物具有广谱抗菌功效，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌、变形杆菌、铜假绿单胞菌、幽门螺旋杆菌等常见病原菌具有较强的抑制作用[22-25]。诃子的抗菌成分主要是单宁，小檗碱可能也是关键成分之一。

孟祥峰[17]研究表明，诃子对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌抑菌效果较好。Sharma 等[22]分别用诃子的乙醇、甲醇、丙酮和水的提取物对5 种细菌：金黄色葡萄球菌、不动杆菌、变形杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌进行抑菌实验，通过抑菌圈、最小抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）发现，诃子提取物对所有试验菌均有较好的抑菌效果，其中丙酮提取物抑菌能力最强，最敏感菌为金黄色葡萄球菌，对各种菌的MIC 为0.7～50.0 mg/mL。Malekzadeh 等[23]研究诃子的水、乙醇和乙醚提取物对幽门螺杆菌的抑制作用，发现水提取物抑菌活性最高，其次为乙醇提取物，乙醚提取物最差。且水提取物对幽门螺杆菌的MIC 和MBC分别为125 mg/L 和150 mg/L。徐倩倩等[24]用38 种中药对猪临床大肠杆菌进行抑菌实验，发现诃子提取物的MIC 和MBC 分别为31.25 mg/mL 和62.5 mg/mL，优于黄连、黄芩、黄柏、穿心莲等传统抑菌能力较强的中药。Inamullah 等[25]研究发现，诃子乙醇提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和芽孢杆菌的抑菌区百分比分别为44.6%、60.0%和72.4%，虽略逊色于环丙沙星组，但也表现出较强的抑制作用。

2.2.2 抗病毒

诃子提取物对多种病毒具有抑制作用。研究显示，诃子水提物对小鼠肺中巨细胞病毒（CMV）感染面积有明显的抑制作用，可显著抑制巨细胞病毒[26]；同时诃子含1 型艾滋病病毒（HIV-1）整合酶抑制剂，可通过抑制HIV-1整合酶的加工来抑制HIV病毒[27]。

诃子提取物对丙肝病毒也有抑制作用[28]。诃子提取物中的木麻黄鞣宁和诃黎勒酸对丙肝病毒蛋白酶的半抑制浓度值（IC50）分别为9.6 μmol/L 和5.3 μmol/L，远低于恩贝酸（Embelin）的IC50值179.9 μmol/L。诃子提取物中的水解单宁具备天生的与病毒的多靶点结合的能力，具备特别的结构优势，可用于广谱抗病毒药物的开发。

2.2.3 抗球虫

诃子的抗球虫作用与所含的柯里拉京、鞣花酸等通过抗氧化及抗炎作用降低球虫感染对肠道的损伤有关[29]。抗氧化作用是通过激活机体Nrf2/HO-1抗氧化通路，抗炎症作用是通过抑制球虫的ChTLR15/NLRP3 炎症信号通路来实现的，且与短乳杆菌23017配合使用效果更佳[29]。

2.3 降低内毒素损伤及炎症反应

内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜的主要成分脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）。LPS 本身无毒，但进入机体后可与宿主细胞相互作用，刺激免疫细胞合成并释放炎性细胞因子。小肠是LPS 的重要靶器官，LPS 可引发小肠上皮细胞炎症反应，释放TNF-α、IL-6、IL-1β、白三烯、P物质等炎症因子，破坏肠黏膜屏障的完整性[30]，引起腹泻及脓毒血症等。

诃子提取物可明显降低大鼠由LPS 诱导引起的肠黏膜水肿、出血、肠绒毛损伤及腹泻率，降低血浆中二胺氧化酶（Diamine oxidase，DAO）以及D-乳酸含量[31]，而DAO 和D-乳酸分别是肠黏膜损伤及肠道通透性的重要指标。诃子提取物降低内毒素损伤的原因，与激活PPARα，通过PPARα/NF-κB信号通路降低NF-κB，从而降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的mRNA 表达水平[31-32]。姚捷[33]研究发现，诃子提取物中对内毒素中和作用较强的成分有3 种，能显著抑制由LPS 介导的TNF-α的释放，在体内对LPS 及热灭活大肠杆菌攻击的小鼠具有显著的保护作用。

2.4 抗氧化作用

氧化应激是造成动物肠道疾病及生产性能下降、畜产品品质降低的重要诱因。氧化应激是否造成机体损伤，取决于氧化剂形成的速度以及对氧化剂的解毒作用之间的速度对比[34]。

诃子具较强的抗氧化能力，这主要与多酚类物质、多糖[35-36]某些活性蛋白[37]及酚酸类物质[38]有关。Saha 等[34]研究发现，诃子多酚所含酚羟基可清除自由基，酚羟基含量越高，清除自由基能力越强，抗氧化能力也就越强。诃子中多糖可通过增强抗氧化酶活性、清除自由基和降低脂质过氧化物含量三个方面起到抗氧化作用[38]。诃子中还存在一种分子量为16 000 u的活性蛋白（TCP Ⅲ），具有潜在的抗氧化和清除自由基的特性[37]。研究发现[39]，诃子提取物中酚酸类物质没食子酸可显著提升小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）水平、总抗氧化能力（T-AOC），降低血清及肝脏中单胺氧化酶（MAO）和丙二醛（MDA）含量。

Khan等[25]用诃子的乙醇提取物，采用β-胡萝卜素-亚油酸法测定半抑制浓度（IC50）为（176.0±3.1） mg/mL，铜离子还原能力法A0.5值为（2.11±0.80） mg/mL，证明诃子提取物具有较强的体外抗氧化能力。孟和阿木古浪[40]同样用体外研究证明，诃子提取物具有较强的抗氧化能力，其抗氧化能力优于丁基羟基茴香醚（Butyl hydroxy anisd，BHA）、二丁基羟基甲苯（butylated hydroxytoluene, BHT），但弱于叔丁基对苯二酚（Tertbutyl hydroquinone,TBHQ）。

2.5 提升胃肠道屏障功能

诃子对肠道屏障功能的提升与改善小肠结构、增加肠道杯状细胞促进黏蛋白分泌以及保护胃肠黏膜有关[41-43]。

肠绒毛高度和隐窝深度是评价肠黏膜健康水平最直观的指标。赵思琦[41]对小鼠研究证实，诃子能改善十二指肠、空肠及回肠肠道结构，表现为肠绒毛高度增加，隐窝深度增加，以及肠绒毛高度与隐窝深度的比值增加。杯状细胞分泌的黏蛋白构成了肠道的化学屏障[42]。添加诃子提取物后，肠道Ⅱ型和Ⅳ型杯状细胞明显增加[41]。诃子提取物对胃黏膜也有较好的保护作用。Vaibhav 等[43]研究从诃子中提取的诃黎勒酸对胃溃疡的保护作用，发现口服20 mg/kg 体重诃黎勒酸对由冷束缚、阿司匹林、乙醇和幽门结扎诱导的大鼠胃溃疡的保护率分别为62.90%、55.30%、80.67%、和66.63%。虽略逊色于奥美拉唑（10 mg/kg）但优于硫糖铝（500 mg/kg）。且证实，诃黎勒酸主要通过抑制H+K+-ATP酶分泌起到对胃黏膜的保护作用。

2.6 其他作用

免疫调节作用：诃子提取物可显著抑制脂多糖释放的一氧化碳刺激巨噬细胞，从而起到免疫保护作用[44]。

保肝护肾：诃子及其茜草、白狼毒炮制品可显著降低四氯化碳所引起的小鼠急性肝损伤，表现为降低急性肝损伤的病理变化，同时降低血清中的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)活力，并提升肝组织中的谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力[45]。李刚等[46]研究也发现，诃子提取物及其含药血清对肝细胞的急性损伤有保护作用。

3 诃子及其提取物在畜牧业中的应用潜力展望

在畜牧生产中，如何既保证畜禽健康和生产性能，又保证畜牧业绿色、安全、环保的可持续发展，特别在保证肠道健康的情况下逐渐降低甚至完全停止氧化锌在饲料中使用，严禁养殖端抗生素的用量，是当前关注的重点。肠道健康主要包括两个方面，一是正常消化吸收功能；二是正常的肠道屏障结构及功能。肠道屏障由生物屏障、化学屏障、机械屏障及免疫屏障构成[42]。诃子提取物具有成分多样性和功效多样性，可通过抑菌、抗病毒和抗球虫提升肠道生物屏障功能[17，22-29]；通过收敛、提升肠黏膜健康、中和内毒素及降低炎症反应提升肠道机械屏障功能[17，21，31-33]；通过增加杯状细胞促进黏蛋白分泌提升肠道化学屏障功能[41]；通过免疫调节作用改善肠道免疫屏障功能[44]。

近些年，诃子及其提取物在动物腹泻治疗上也得到了验证。赵家洪[47]对蓖麻油诱导腹泻的小鼠灌服诃子提取物，通过抑制小肠蠕动以及减少小肠积液，稀便率显著降低，并且认为可能的作用成分为莽草酸，没食子酸，5-O-没食子酰莽草酸，柯里拉京，3,4,8,9,10-五羟基苯骈[b,d]吡喃-6-酮和鞣花酸等。钟秋等[48]先用犊牛腹泻大肠杆菌对小鼠进行攻毒后再用不同剂量的复方诃子口服液进行治疗，发现低、中、高剂量组相对于对照组腹泻症状均有显著改善，且第5 天采食量、肠绒毛和病变肠腺均基本恢复正常。胡文生[49]采用赤石脂诃子肉进行组方，对腹泻的仔猪和犊牛进行灌服治疗，32 例中，痊愈26 例，有效5 例，总有效率达96%。以上均说明诃子及其复方剂具有较好的腹泻治疗作用。在保证安全性的情况下，具有长期预防性添加的价值。

综上所述，诃子富含单宁、酚酸、三萜类物质及小檗碱等成分，具有收敛止泻、抑制病原微生物、中和内毒素及降低炎症反应、促进肠道黏蛋白分泌及提升免疫性能等多方面功效，在提升动物肠道健康上具有潜在的应用价值，值得更多的研究与关注。