中药降尿酸的研究进展

陈鞠超 王思翌

（1. 成都中医院大学附属医院 药剂科，四川 成都 610072；2. 成都中医院大学附属医院药剂科，四川成都 610072）

尿酸（C5H4N4O3）是由嘌呤代谢而成的弱有机酸，是生理活动中常见的氮元素代谢物。尿酸在血液中的含量与许多疾病息息相关，血液中高水平的尿酸可能是痛风、心血管疾病、糖尿病以及肾脏慢性病等多系统病变的危险因素[1]。安全有效地降低血液中尿酸含量，对控制高尿酸血症进展、防止痛风发生以及相关疾病出现都有积极临床意义。过去临床采用别嘌呤醇或非布司他等药物进行治疗，但不良反应发生率高于0.7%，严重时可发展为严重超敏反应综合征，死亡率高于20%[2]。从中医药角度研究降低尿酸的药物就日渐受到重视，本文浅谈了中医药对尿酸的认识与中医药降低血液中尿酸水平的分子生物学机制研究进展。

1 中医药对尿酸的认识

人体血液中尿酸的水平常有波动，一般认为男性在0.25-0.70 g·kg-1、女性在0.15-0.60 g·kg-1为正常，尿素水平过高易引发多种疾病。目前已证实[3]，尿酸水平超过阈值后会影响血脂代谢、引起血糖代谢紊乱并加速各器官慢性病变的发生和发展，故应了解尿酸水平上升的机制并及时对其加以控制。中医学认为，人体的高尿酸水平是由饮食不节、先天禀赋不足、外感六淫、七情内伤等多重因素综合作用的结果。痰浊、瘀血、湿热停滞体内，表现为“脾虚痰湿”的证候。中药治疗多从补肾健脾、泄浊祛瘀、清热利湿等方面入手，着重对于脾、肾的作用，缓解急性期的症状，平稳恢复尿酸水平，并预防其复发[4]。中药降低尿酸水平的作用机制可能为抑制关键酶活性、影响转运蛋白活性使重吸收作用改变、干预相关信号通路转导等，从合成、排泄与分解方面进行尿酸水平控制[5]。其中多数研究[6]通常从尿酸的来源与代谢去向两方面进行考量[7]，具体成因有：来源处生成过多[8]、排泄减少[9]及分解减少[10]，并依此分为尿酸过量合成型[11]、尿酸排泄阻碍型。根据以上不同病因利用相应药物进行针对性的治疗，往往可取得较为显著的疗效；中药成分研究蓬勃发展并在临床治疗取得了良好的成效，目前已有多种含有中药的药品（复方土茯苓颗粒、五苓痛风丸等）被证实可将血液中高浓度的尿酸有效降低0.08-0.15 g·kg-1[11]，五苓痛风丸作用总有效率可达73.3%[12]，再采取分期论治、分型论治等方法，使得其相较于常见别嘌醇类药物治疗引发的别嘌醇超敏反应综合征、重症药疹、肝肾功能损伤等不良反应[13]，副作用更为微小平缓。在中医临床对于降低尿酸水平的研究中，一般综合考虑不良反应与病症程度，采用对因给药或综合给药的策略进行治疗。

2 中药降低尿酸水平机制的研究

2.1 抑制尿酸的合成

黄嘌呤氧化酶是嘌呤核苷代谢途径限速酶，也是尿酸合成途径的关键酶，其缺陷导致的嘌呤堆积或者活性异常是导致尿酸过量合成的主要原因。临床常用的别嘌呤醇药物即是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来抑制尿酸的合成。但是由于别嘌呤醇的副作用，替代药物的研究一直是领域重点，大量中药及其提取物被发现可以作用于黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸合成。

土茯苓常见于中医降尿酸验方，其为百合科植物光叶菝葜根茎经干燥处理后所得的药材，具有解毒、除湿、通利关节之功效，可治疗筋骨疼痛、湿热淋浊以及痛风等病症。研究发现，土茯苓中有多种成分可通过多种机制抑制黄嘌呤氧化酶降低尿酸，如其中黄酮类物质被证明具有抗氧化性，并有利尿、镇痛、解毒等功效[15]；花旗松素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-α-L-吡喃鼠李糖苷、黄杞苷、异黄杞苷以及4-（吡咯并［3，2-d］嘧啶-4-基）苯酚被证明，后者最高抑制率80.47%。土茯苓的多机制治疗不仅抑制效果显著，相比传统的抑制黄嘌呤氧化酶药物别嘌醇及其衍生物，还具有一项显著优越性——可显著降低肌酐值，改善高尿酸造成的肝肾损伤[11]。黄连为毛茛科、黄连属多年生草本植物，黄柏为芸香科植物黄皮树（Phellodendron chinense Schneid，PCS）的干燥树皮，二者均有清热燥湿、泻火解毒的功效。沈德凤通过动物实验发现，黄柏黄连提取物的低、中、高剂量均能通过抑制黄嘌呤氧化酶活性达到降低血清尿酸含量的效果，而单用黄柏或黄连亦有此功效。刘悦[14]经研究得到，黄连及黄柏的主要成分为小檗碱（Berberine，BER）及其衍生物，其中BER-15、BER-16、BER-17对黄嘌呤氧化酶抑制作用较好，与模型组比较均有显著性差异，能够明显降低血清中尿酸水平，确为良好的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。含有以上成分的部分复方药物同样具有良好的降血尿酸水平效果，如复方威灵仙颗粒、萆薢除痹汤等。复方威灵仙颗粒是临床经验方，主要成分土茯苓、萆薢及薏苡仁有健脾除痹的功效，佐药川牛膝有补肝肾，强筋骨和活血化瘀的作用。诸药合用，可以达到清热毒，利湿浊，活血通络的作用。有临床实验表明[18]，复方威灵仙颗粒与别嘌呤醇在降血尿酸方面疗效相当，但复方威灵仙颗粒引起不良反应的几率更少，且可改善胰岛素抵抗水平。萆薢除痹汤为汪悦教授临床验方，已有多年临床应用经验，本方由萆薢、土茯苓、车前子、制大黄、玉米须、豨莶草等药物组成，具有清热利湿，活血通络的功效。研究表明[15]，萆薢利湿而助土茯苓可分清泄浊，二者兼有祛风、舒筋通络的功效，萆薢除痹汤方确能显著地降低高尿酸血症动物模型血尿酸水平。上述方剂降低血尿酸水平确有成效，且副作用较小，并兼有抑制炎症、保护肾脏损伤等作用。但中药复方成分可能因剂量不同而产生不同疗效，因此需要更确切的临床观察以及更深入的研究，以便发挥更理想的作用。

2.2 促进尿酸的排泄

尿酸排泄被视为高尿酸血症的关键，将近90%患者有不同程度的尿酸排泄障碍[21]。而尿酸排泄障碍主要集中为肾脏功能障碍，尤其是肾小管上皮细胞膜表面转运蛋白的突变与缺失[16]。相关生理机制研究表明，血液尿酸在肾小球完成过滤后流入肾小管，被尿酸重吸收蛋白重吸收回到血液中，再由尿酸分泌蛋白分泌进入尿液，从而排出体外。重吸收与分泌过程转运异常都可能导致尿酸在血液潴留。目前对疾病过程关键转运蛋白的研究已经逐渐明朗，尿酸重吸收蛋白主要是尿酸盐阴离子转运体1（Urate Transporter 1，URAT1）和人葡萄糖易化转运蛋白-9多肽（Facilitated glucose transporter 9 polypeptide，GLUT-9），尿酸分泌蛋白主要是有机阴离子转运蛋白1（Organic Anion Transporter 1，OAT1）和有机阴离子转运蛋白3（Organic Anion Transporter 3，OAT3）。

四妙散是中医里治疗痛风与高血酸的名方，由黄柏、慧仁、苍术、牛膝构成。它具有清热利湿、舒筋壮骨的功效，临床大量使用，发现不仅降低尿酸效果显著，还能缓解高尿酸造成多器官病变，降低心血管疾病风险因素。综合临床数据进行Meta分析与系统评价也证实其优越性[17]。对其机制研究发现，四妙散作用复杂，经过网络药理学研究发现了50种有效成分、8个作用靶点与11条通路。针对尿酸排泄途径的研究证实四妙散可以干涉GLUT9的重吸收作用，减少尿酸回到血液的量[18]。有证据表明四妙散可能是通过影响雌激素与受体雌激素受体2（Estrogen Receptor 2，ESR2）的结合作用而下调GLUT9表达。萆薢为薯蓣科植物绵萆薢和薯蓣科植物粉背薯蓣的干燥根茎，味苦，性平，中医学上认为其有利湿去浊、祛风除痹的作用，常用于关节不利、腰膝疼痛等病症的临床治疗。费洪荣通过实验研究得到，在 20 g·kg-1的剂量下，粉萆薢对小鼠和大鼠体内的尿酸有显著的清除作用，其血清中尿酸水平有明显下降，且主要活性物质为水溶性成分。萆薢发挥药理活性的物质主要为甾体皂苷类化合物，研究表明其具有明显的降低血清尿酸水平的作用，且对于血液中高尿酸水平引起的水肿反应具有抗炎消肿作用，减轻关节组织的病理学病变[19]。其中最值得关注的成分是萆薢总皂苷，对大鼠的研究发现用药后肾小管上皮细胞中尿酸转运蛋白1（Urate transporter 1，URAT1）和其mRNA水平都降低，提示萆薢清清除尿酸的机制与抑制URAT1转运蛋白相关。此外，一些黄酮类化合物和萜苷类化合物可有类似的作用过程，如芦丁、槲皮素和栀子苷等提取物都可以下调GLUT9或者URAT1的重吸收作用。值得注意的是，现在也逐渐开始到肠道途径对尿酸排泄的重要性，人体产生尿酸的三分之二以上是经肾脏以排出，剩下三分之一主要由肠道排出。肠道转运蛋白以GLUT9、URAT1和OAT3等为主，这提示未来可以进一步研究中药对于肠道转运蛋白的影响。

2.3 促进尿酸分解

自然界中大多哺乳动物保留了尿酸酶，但人类在进化过程中出于抗氧化需要丢失了尿酸酶。但实验证明，将尿酸酶输入人体后仍然可以发挥作用[20]。于是尿酸酶作为药物开始进入市场，诞生了如拉布立酶和普瑞凯希等产品，在重症和急性用途上发挥良好作用，临床试验治疗高尿酸血症时尿酸酶的降尿酸作用甚至高于别嘌呤醇[21]。中药对促进尿酸分解的研究目前还并不多，主要集中在中药联合尿酸酶用药提高尿酸酶的作用效率。潘红英[29]等用加味四妙丸（成分包括黄柏、苍术、牛膝、薏苡仁与土茯苓等）以及有效部位群（皂苷类、有机酸类、黄酮类），在高尿酸大鼠模型中研究发现，加味四妙丸及其有效部位群除促进尿酸排泄与抑制尿酸合成外，可激活尿酸酶活性促进尿酸分解。这为中药治疗高尿酸开辟了新思路，提示可以将中药结合入西药中发挥更大治疗效果。

3 展望

现代人的饮食以高蛋白、高嘌呤、高脂肪为特点，导致高尿酸以及其并发的痛风与心血管疾病变得越来越常见，值得学界重视而去寻找有效又低不良反应的疗法。中药具有作用多、靶点广、副作用少的优点，且名方投入临床经过数百年验证十分成熟，通过现代药理学与分子生物学角度的诠释，中药对在降低血液尿酸的治疗中展示出很高的研究应用价值。但很多中药仍处于可能有效成分不清、机制不明、临床试验不够的阶段，需要进一步深入探索挖掘，应系统性进行中药降尿酸筛选，推进临床试验的开展，并尝试将中西药进行联合用药。