鼠神经生长因子联合rTMS治疗帕金森病的疗效观察

王磊 黄廷 张真

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经退行性疾病。资料显示，PD 发病率在65 岁以上人群中高达1.7%；其主要病理改变为中枢系统黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，患者同时产生运动和非运动症状［1］。目前研究普遍认为PD是神经系统退化、遗传以及环境因素共同作用的结果［2］。多巴胺能药物是临床治疗PD 的主要药物，但对于合并步态障碍的PD 患者其疗效欠佳。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为对PD 患者尤其是合并冻结步态者具有积极的治疗效果［3］。本研究旨在观察使用鼠神经生长因子联合rTMS 治疗PD患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年9 月至2022 年9 月枣阳市第一人民医院收治的PD 患者92 例。入选标准：①符合《中国帕金森病治疗指南（第三版）》中PD 诊断标准［4］；②年龄18～80 岁；③神经功能评估中观察到有冻结步态；④H-Y 分期≤4 级；⑤病程不超过5年；⑥研究取得患者或家属知情同意。排除标准：①既往癫痫发作史；②植入心脏起搏器或其他金属；③既往颅内手术史；④合并骨关节病、肌肉功能障碍及等其他影响运动功能的疾病；⑤存在严重认知功能障碍。以随机数字表法分为对照组（n=46）与观察组（n=46）。对照组中，女18 例，男28 例；年龄（64.78±8.24）岁；病程（6.32±1.84）年。观察组中，女20 例，男26 例；年龄（65.20±7.93）岁；病程（6.50±1.56）年。两组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

两组患者在原有抗PD 治疗基础上均给予鼠神经生长因子（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字S20100005，规格：30 μg）肌肉注射治疗，1 次/d。观察组在上述治疗方案基础上联合使用rTMS 治疗，采用Magpro R30 型经颅磁刺激仪（丹麦Tonica公司），刺激位点位于双侧M1-LL 区，刺激强度为110%，刺激频率10 HZ，左右侧各1 000 脉冲，每周治疗5 次。对照组给予伪刺激，刺激参数及时间同研究组，但使用无磁场线圈一侧平面与头皮治疗位点对应。两组均治疗两周。

1.3 观察指标

①统一帕金森病评分量表第Ⅲ部分（UPDRSⅢ）评分：分别于治疗前和治疗1、2 周后采用UPDRS Ⅲ量表评估患者的运动功能，UPDRS Ⅲ评分共包括14 个维度，总分56 分，得分越高表明运动障碍越严重［5］。②简易精神状态检查量表（Mini-Mental state examination，MMSE）：分别于治疗前、治疗一周、治疗两周后评定MMSE 评分，共评价定向力（10 分）、记忆力（3 分）、注意力和计算力（5 分）、回忆能力（3 分）、语言能力（9 分），总分30 分［6］。③汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分：分别于治疗前和治疗两周后采用HAMA、HAMD 量表对患者进行评价，量表评分越高表示焦虑、抑郁状态越严重［7］。④冻结步态问卷（freezing of gait-questionnaires，FOGQ）：分别于治疗前和治疗两周后使用FOGQ问卷评估，该问卷共6 项，每项0～4 分，总分值0～24分，得分越高表示冻结步态症状越严重［8］。⑤起立-行走计时测验（timed up and go test，TUGT）：分别于治疗前和治疗两周后进行TUGT 测试［9］，记录患者完成测试的时间，取重复行走两次平均值作为最终结果。⑥神经递质：分别于治疗前和治疗两周后使用ML-2001 型脑电超慢涨落分析仪（北京同仁光电技术公司）测定5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）水平。

1.4 统计学方法

使用SPSS 20.0 进行统计分析。计量资料符合正态分布以（）表示，同组内治疗前后多个时间点比较使用方差分析，两两比较采用配对t检验；两独立组间比较使用t检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较

治疗前，两组UPDRS Ⅲ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗一周、两周的UPDRS Ⅲ评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）；且观察组UPDRS Ⅲ评分低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较［（），分］Table 1 Comparison of UPDRS Ⅲscores between the two groups before and after treatment［（），point］

表1 两组治疗前后UPDRS Ⅲ评分比较［（），分］Table 1 Comparison of UPDRS Ⅲscores between the two groups before and after treatment［（），point］

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组治疗前后MMSE 评分比较

治疗前，两组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗一周、两周的MMSE 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）；且观察组MMSE 评分高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较［（），分］Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment［（），point］

表2 两组治疗前后MMSE 评分比较［（），分］Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups before and after treatment［（），point］

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组治疗前后HAMA、HAMD 量表评分比较

治疗前，两组HAMA、HAMD 量表评分比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗两周后两组HAMA、HAMD 量表评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）；且观察组HAMA、HAMD量表评分均低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后HAMA、HAMD 量表评分比较［（），分］Table 3 Comparison of HAMA and HAMD scores between the two groups before and after treatment［（），point］

表3 两组治疗前后HAMA、HAMD 量表评分比较［（），分］Table 3 Comparison of HAMA and HAMD scores between the two groups before and after treatment［（），point］

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组治疗前后步态指标比较

治疗前，两组FOGQ 评分、TUGT 测验时间比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗两周后两组FOGQ 评分、TUGT 测验时间均低于或短于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）；且观察组FOGQ 评分、TUGT 测验时间均低于或短于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后FOGQ 评分、TUGT 测验时间比较（）Table 4 Comparison of FOGQ scores and TUGT time between the two groups before and after treatment（）

表4 两组治疗前后FOGQ 评分、TUGT 测验时间比较（）Table 4 Comparison of FOGQ scores and TUGT time between the two groups before and after treatment（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组治疗前后神经递质水平比较

治疗前，两组5-HT、DA 水平比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。治疗两周后两组5-HT、DA 水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.05）；且观察组5-HT、DA 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后5-HT、DA 水平比较（）Table 5 Comparison of 5-HT and DA levels between the two groups before and after treatment（）

表5 两组治疗前后5-HT、DA 水平比较（）Table 5 Comparison of 5-HT and DA levels between the two groups before and after treatment（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

3 讨论

多巴胺能药物通过外源性途径补充脑DA 水平不足从而发挥治疗PD 作用，但此类药物不能延缓病情进展，且长期使用存在疗效减退或出现副作用，临床症状得不到有效控制［10］。鼠神经生长因子能通过抑制钙超载、超氧自由基释放以及细胞凋亡等多种机制促进神经修复，发挥神经保护作用。本研究中对照组治疗后脑5-HT、DA 水平较治疗前显著提高，患者的运动症状、认知功能以及焦虑抑郁情绪较治疗前均有不同程度改善，提示鼠神经生长因子能明显改善PD 临床症状。

冻结步态是PD 较严重的一种临床症状，其典型临床表现为患者在启步或转弯时突发步态紊乱。冻结步态可导致PD 患者不能产生有效行走、频繁跌倒，严重降低患者的独立性和活动能力，损害其生活质量。本研究结果显示，使用10 Hz 的高频rTMS 治疗刺激双侧M1-LL 区可以改善PD 患者的运动症状，此外患者的冻结步态症状得到显著改善，表现为FOGQ 评分较对照组显著降低，TUGT测验时间较对照组显著缩短。既往一项研究［11］显示，给予10 Hz 的高频rTMS 治疗PD 伴冻结步态患者，显著改善了患者的SS-180 时间、FOGQ 以及UPDRS-III 评分，本研究中结果与该研究一致。

本研究分析了rTMS 对非运动症状的影响，结果显示10 Hz 高频rTMS 治疗后患者的MMSE 评分较治疗前升高，而HAMA 评分、HAMD 评分较治疗前降低，提示使用10Hz 的高频rTMS 刺激双侧M1-LL区能改善PD 患者的认知功能以及焦虑、抑郁情绪。然而与本研究不同的是，在一项随机、双盲研究中，研究者使用10 Hz 的高频rTMS 刺激PD 患者的M1区连续三天发现患者的运动症状得到明显改善，然而焦虑、抑郁等非运动症状并未见明显改善［12］。笔者分析这可能与该研究治疗时间不足有关。此外，不同研究中个体差异、样本量以及治疗设备不同都可能造成治疗结果的差异。目前已知rTMS 治疗PD的主要机制是通过不同途径刺激内源性DA 的释放，增加DA 的含量。相关研究显示，高频rTMS 刺激可以对PD 患者的部分大脑区域做功能性连接，促进基底神经节辅助运动区神经元的兴奋，引起纹状体中DA 的瞬时释放［13］。此外，研究发现rTMS还能刺激大脑皮层促进5-HT、谷氨酸等神经递质的释放［14］。本研究中观察组治疗两周后的5-HT、DA水平均显著高于对照组，提示rTMS 能改善PD 患者的5-HT、DA 等神经递质水平，这可能是rTMS 改善PD 患者运动和非运动症状的重要机制。

综上所述，鼠神经生长因子联合rTMS 治疗PD患者疗效确切，能有效改善患者的脑神经递质水平，对运动症状和非运动症状均有明显的改善作用。