从中西医结合角度谈黄连素补救治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

王 丹,张红蕾,李 威

(1.山东中医药大学,山东 济南 250355;2.山东省淄博市中医医院,山东 淄博 255000)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是寄生在胃中的一种有害菌,属于革兰氏阴性菌。近年来随着生活水平及医疗水平的提高,我国Hp的感染率呈下降趋势,主要通过家庭内传播[1]。Hp 可导致多个系统发病,对胃黏膜造成损伤而出现消化系统症状更为多见,如胃脘部疼痛、嗳气、反酸、食欲不振等。几乎所有的Hp感染者均存在不同程度的胃黏膜炎症,而根除Hp可延缓炎症向胃黏膜炎症、萎缩、肠上皮化生甚至上皮内瘤变发展的进程,以及降低胃癌的发生率,也可减少其他系统疾病的发生风险,因此根除Hp 有益[2]。目前根除Hp通常采用四联疗法(两种抗生素+1种质子泵抑制药+1种铋剂),疗程通常为10 d或14 d[1]。近年来,Hp的根除率有所下降,补救治疗Hp受到重视。中医认为,Hp 感染为正虚邪实病证。黄连素是从黄连等中药中提取的成分,可作为初次根除Hp失败的补救疗法。笔者通过查阅近年资料,对黄连素联合三联或四联疗法补救治疗Hp根除失败的研究进展进行综述。

1 对黄连素的认识

1.1 西医角度 研究发现,黄连中的有效成分黄连素能通过抑制Hp的生长和呼吸,抑制葡萄糖及糖代谢中间产物的氧化过程,特别是脱氧反应,从而杀灭Hp[3]。与大黄素、黄芩苷和五味子比较,黄连素对多重耐药性Hp菌株的最低抑菌浓度最低,为12.5 mg/m L[4]。陈宁南等[5]研究发现,Hp 可抑制人胃黏膜上皮细胞(GES-1)活力,增加GES-1细胞内Bax蛋白水平,降低Bcl-2蛋白水平,而黄连素可逆转Hp对GES-1细胞上述蛋白水平的影响,表明黄连素可减轻Hp 诱导的GES-1细胞损伤,其机制可能与ERK1/2 通路有关。田华等[6]探讨黄连素抗Hp相关胃炎胃黏膜损伤、保护胃黏膜的作用机制,发现黄连素能明显抑制Hp相关胃炎大鼠NOX2、NOX4、iNOS水平和ph-ERK1/2的表达,升高超氧化物歧化酶(SOD)的表达,抑制Hp引起的氧化应激对胃黏膜的损伤,说明黄连素可能是通过ROS/ERK1/2通路抗Hp相关胃炎胃黏膜损伤,保护胃黏膜。郭颖媛等[7]发现黄连素可降低胃黏膜上皮细胞中白细胞介素(IL)-1β、IL-8、IL-4及IL-10等炎症因子水平及胃黏膜上皮细胞的凋亡率,抑制炎性反应,升高胃黏膜上皮细胞成活率,减轻Hp对胃黏膜上皮细胞的损害。郭丽坤等[8]发现黄连素可减轻Hp所致胃炎模型大鼠胃黏膜炎症,降低γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死细胞α(TNF-α)、IL-2等基因的mRNA 和蛋白水平。卢燕君等[9]研究发现,黄连素可降低Hp感染小鼠的TNF-α、IL-6、IL-8、环氧化酶2(COX-2)水平,下调CagA mRNA、NF-κB p65 mRNA、NF-κB p50 mRNA 的表达,且高剂量黄连素的上述作用更显著,表明黄连素能抑制Hp阳性胃黏膜组织炎症,减轻炎性损伤。也有临床报道显示,黄连素的使用剂量过大,会使血药浓度过高,导致手指、足趾疼痛,这可能与神经末梢损害有关;黄连素也可能引起固定性药疹[10]。因此,虽然黄连素的临床疗效随剂量的增加而增强,但也不建议剂量随意加大,应按《中华人民共和国药典》规定的剂量使用。

1.2 中医角度 黄连素,又称小檗碱,是从黄连等中药中提取的一种季铵生物碱,具有较强的抑菌作用。黄连性苦寒,归脾胃、肝胆、大肠、心经,《神农本草经百种录》记载:“凡药能祛湿者必增热,能除热者必不能祛湿,唯黄连能以苦燥湿,以寒除热,一举而两得焉。”黄连具有清热燥湿、泻火解毒等功效。

2 Hp根除失败的原因

2.1 西医角度 Hp感染对人体有极大危害,尤其是消化系统及口腔。《第5次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》提出,根除Hp可显著改善胃黏膜炎性反应,延缓或阻止胃黏膜萎缩、肠化生的发生发展,部分逆转萎缩,但难以逆转肠化生[11]。因此,根除Hp 十分必要。判断Hp 感染的治疗效果应依据Hp 根除率,并非清除率。Hp根除是指治疗结束后的1 个月内,Hp无生长[12]。辜雷等[13]发现根除Hp失败的原因很多,主要有患者依从性差、Hp相关因素(Hp对抗生素耐药、Hp基因型及毒力因子、Hp类球形变、Hp感染部位、Hp载量)、宿主相关因素(疾病状态、免疫状态、口腔Hp感染及吸烟饮酒、肥胖、饮食不规律)及环境因素等。

叶峰等[14]分析Hp根除失败患者的耐药情况,得出Hp培养阳性的患者中甲硝唑与克拉霉素耐药菌株率为47.06%,甲硝唑和左氧氟沙星耐药菌株率为47.06%,表明抗生素耐药是根除Hp 失败的主要原因。苏海水[15]研究Hp根除效果的影响因素,认为Hp根除失败与治疗次数、四联疗法、应用质子泵抑制剂、治疗疗程及应用氟喹诺酮类药物等因素有关,治疗次数越多则根除率越低,四联疗法和质子泵抑制剂能提高Hp根除率,四联疗法疗程为两周时Hp根除率较高,氟喹诺酮类药物与抗酸药物联合使用时,可阻碍喹诺酮类药物吸收,降低治疗效果,且胃肠道不良反应较明显。

2.2 中医角度 Hp感染可导致胃胀、胃痛、嗳气、反酸、恶心呕吐等症状,属于中医“胃痞”“胃痛”“呕吐”等范畴。中医认为,Hp感染病因病机为正气不足、感受外邪,为正虚邪实证。李培彩等[16]通过检索、分析中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台2005—2015年有关Hp感染相关疾病的中医证候研究的文献,得出Hp感染相关疾病的常见证候是脾胃湿热证(28.4%)、肝胃不和证(27.3%)、脾胃虚弱证(22.6%)。宋琳琳等[17]研究Hp根除效果与中医证型的相关性,发现不同中医证型Hp根除率从高到低分别为脾胃湿热证(84.6%)、肝胃郁热证(84.0%)、肝气犯胃证(79.7%)、胃络瘀血证(63.3%)、胃阴亏虚证(60.4%)、寒热夹杂证(60.0%)、脾胃虚寒证(58.2%)。Hp根除失败后,由于Hp长期存在于体内,联合药物的影响,使脾胃更加虚弱,脾虚不能化湿,邪气郁久化热,湿热留恋,导致出现更加复杂的病理变化,故Hp根除失败是以脾胃虚弱为病理基础,加之湿热为患。

3 Hp根除失败的补救措施

目前可采用序贯疗法、中医药联合等多种方法补救治疗Hp根除失败。益生菌可降低Hp根除过程中的不良反应,但暂不建议常规应用以提高根除率[2]。抗生素的应用可能提高Hp 菌体球形变率,导致Hp对抗生素的敏感性降低,而其恢复正常需要4周左右,因此两次治疗间隔时间越长,Hp根除率越高,建议初次治疗与补救治疗以间隔6个月以上为宜[2]。

3.1 西医补救疗法 序贯疗法是一种通过改变传统抗生素的应用顺序以提高Hp根除率的方法,最早由意大利学者DEFRANCESCO 提出,后经VAIRA 进一步简化,演变成为现在广泛使用的10 d 序贯疗法[18]。张瀚文等[19]分析10 d序贯疗法联合健康教育治疗Hp感染根除失败患者的疗效,前5 d口服奥美拉唑、阿莫西林,后5 d口服奥美拉唑、替硝唑、克拉霉素,同时对患者进行健康教育及随访,结果显示总有效率为97.9%,说明序贯疗法能使血药浓度大于最低抑菌浓度,提高Hp根除率,可作为根除Hp失败的补救疗法。另外,虽然现在对益生菌能否提高Hp根除率及如何服用存在争议,但有研究表明,益生菌联合四联疗法作为补救治疗有效[20]。益生菌具有促进人体消化吸收、提高机体免疫力及维持肠道微生态平衡等作用,将其作为根除Hp的补救疗法,可在辅助提高抗生素药效的同时,降低抗菌药物的不良反应,使患者胃肠道微生态保持平衡[20]。赵明星等[21]研究不同干预时机下复方嗜酸乳杆菌片联合四联疗法在根除Hp失败补救治疗中的应用,发现复方嗜酸乳杆菌片联合四联疗法可提高首次根除Hp失败患者Hp根除率,改善患者临床症状,降低总体不良反应发生率,但不同干预时机下复方嗜酸乳杆菌片对Hp根除率无明显影响。金雷等[22]评价艾普拉唑四联疗法联合双歧杆菌在Hp补救方案中的疗效,发现双歧杆菌能提高补救治疗方案的Hp根除率,减少药物不良反应,提高患者治疗依从性,补救方案中在四联疗法前服用双歧杆菌28 d是最优选择。

3.2 中医补救疗法 许多中药具有抗菌作用,如黄芩、桔梗、薄荷等,可辅助补救治疗Hp根除失败,提高根除率,也可减少治疗过程中的不良反应,改善患者症状。常见的中医补救治疗Hp根除失败的方法为中药方剂联合三联或四联疗法。郑宇芪[23]分析三黄泻心汤加味联合四联疗法治疗Hp根除失败患者的疗效,对照组给予四联疗法,治疗组在其基础上联合三黄泻心汤加味,结果显示,治疗组可改善患者的临床症状,提高Hp根除率。

4 黄连素补救治疗Hp根除失败

Hp根除失败以脾胃虚弱为病理基础,但仍有湿、热等病理因素,应以祛邪为主要目标。周嘉培等[24]基于数据挖掘分析中药复方辅助补救治疗Hp根除失败的用药规律,发现中药使用频次较高的为甘草(39次)、半夏(37次)、黄连(37次)、白术(35次),常用方剂为半夏泻心汤(含黄连),可见黄连常用于补救治疗Hp根除失败。黄连可清热燥湿,补救治疗Hp根除失败不仅可提高根除率,还可缓解患者的临床症状。

黄连素具有抗Hp作用,黄连素联合应用四联疗法可提高Hp根除率。如李仕宇等[25]分析黄连素辅助根除Hp感染的有效性及安全性,发现黄连素联合三联或四联疗法有利于提高Hp感染的根除率,且能减少不良反应,安全性较高。

黄连素亦可作为根除Hp失败的补救治疗措施。丁武等[26]分析复方黄连素在Hp感染复治中的疗效,治疗组应用复方黄连素四联根除方案(复方黄连素、雷贝拉唑、四环素、呋喃唑酮),对照组采用胶体果胶铋四联根除方案(胶体果胶铋胶囊、雷贝拉唑、四环素、呋喃唑酮),疗程均为14 d,结果显示,治疗组和对照组的总有效率分别为78.5%与76.9%,表明复方黄连素四联方案在Hp感染复治中有效,且两组患者不良反应差异无统计学意义。张迪等[27]分析黄连素四联方案补救治疗Hp感染的有效性和安全性,黄连素组应用埃索美拉唑镁、胶体酒石酸铋、阿莫西林、黄连素治疗,四环素组应用埃索美拉唑镁、胶体酒石酸铋、四环素、呋喃唑酮治疗,疗程均为14 d,结果显示,黄连素组Hp根除率意向性分析(ITT分析)和遵循研究方案分析(PP分析)分别为76.9%和84.7%,且不良反应较少,安全性高,故认为黄连素四联疗法是安全有效的二次根除治疗方案。

5 讨论

Hp是寄生于胃内的有害菌,大多通过口-口传播,Hp长期存在对胃黏膜有极大的危害,可引起心血管系统、免疫系统等多个系统疾病。从西医角度看,目前根除Hp常用四联疗法,但由于抗生素的广泛使用使Hp产生耐药性、抗生素不良反应造成患者依从性差,以及Hp基因型、球形变化等多种因素,导致Hp根除率下降,常用的补救疗法为更换抗生素、序贯疗法、联合益生菌等,具体效果因人而异。

从中医角度看,Hp根除失败是由脾胃虚弱兼有湿、热而致,治疗以祛邪为主。从中药黄连等药物中提取的黄连素具有清热化湿、杀菌解毒功效,可通过抑制影响Hp感染的炎症因子,抑制炎性反应,减少胃黏膜上皮细胞凋亡,从而起到杀菌作用,但具体机制尚不十分明确。虽然黄连素的治疗效果随剂量的增加而增强,但增大剂量可能也会导致Hp对其耐药并产生不良反应。黄连素可联合三联或四联疗法补救治疗Hp根除失败,但不同时机、不同药量的情况下,应用黄连素的效果如何,暂不明确。补救治疗Hp根除失败的方法尚且有限,应加大相关研究。