超声引导经皮热消融与甲状旁腺切除术治疗继发性甲状旁腺功能亢进疗效与安全性比较的Meta分析

任黎蕾，赵小波，刘胜春，高砚春，侯令密，林帅，黄琪

（川北医学院附属医院 甲状腺乳腺外科，四川 南充 637000）

衡紊乱导致甲状旁腺激素（PTH）代偿性过度分泌。药物治疗效果不佳的患者进展成为难治性SHPT，外科切除增生的甲状旁腺是目前治疗SHPT 的有效方法，但手术治疗存在一定的局限性，如手术、麻醉双重风险较高，术后可发生感染、永久性甲状旁腺功能减退、瘢痕增生等潜在风险。随着科学技术的进步，热消融治疗SHPT 成为研究热点，但尚缺乏统一诊疗规范，需要更多的循证医学证据促进诊疗标准化的制定。因此，本文通过比较超声引导下热消融与传统甲状旁腺切除术（PTX）治疗SHPT 的临床有效性和安全性，探讨热消融术在难治性SHPT 治疗中的临床应用前景。

方法：检索多个国内外数据库，收集比较超声介导的热消融与传统开放式PTX 治疗CKD 继发的难治性SHPT 的临床对照研究，检索时间为建库至2022 年11 月30 日。根据纳入与排除标准筛选文献后。使用ReveMan 5.3 软件行Meta 分析。评价指标为术后3、6 个月的血清PTH 与血清钙水平、住院时间、低钙血症与声音嘶哑的发生率。

结果：最终纳入12 项研究，共1 060 例患者，其中热消融组510 例，PTX 组550 例。与PTX 比较，热消融组术后3、6 个月PTH 水平（MD=18.18，95% CI=-21.19～57.55，P=0.37；MD=-5.35，95% CI=-32.59～21.90，P=0.70）、血钙水平（MD=-0.09，95% CI=-0.28～0.10，P=0.35；MD=-0.10，95% CI=-0.29～0.10，P=0.34）差异均无统计学意义。热消融组低钙血症发生率低于PTX 组（18.5% vs. 27.3%），差异有统计学意义（OR=0.57，95% CI=0.38～0.84，P=0.005），两组声音嘶哑发生率差异无统计学意义（OR=0.89，95% CI=0.55～1.45，P=0.64）。热消融组住院时间明显短于PTX 组（MD=-3.97，95% CI=-5.68～-2.27，P＜0.000 1）。

结论：超声引导经皮热消融治疗SHPT 可能是PTX 的一种替代技术，具备安全、有效、可重复性高、并发症少等特点，但其最终的优越性需要大样本、多中心前瞻性随机对照试验来证明。

近年来， 慢性肾病（chronic kidney diease，CKD）影响全球8%～16%的人口，呈现发病率高、并发症多等特点，是导致死亡的主要原因[1]。临床医务人员对CKD 患者进行早期预防、早期筛查、合理治疗及规范化管理，可改善患者的预后和生活质量，提高生存率为最终目标[2]。

在CKD 患者的综合管理和监测中，继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是终末期CKD 患者的主要并发症，评估肾小球滤过率≤45 mL/min，钙和磷酸盐水平异常会促进甲状旁腺激素分泌。这些患者继发甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）持续升高，临床表现为从无症状到因骨密度降低而导致骨骼营养不良及骨骼畸形、血管钙化、肌肉痉挛，增加骨折、心血管疾病和病死率的风险[3-4]。全球改善全球肾脏预后工作组（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指出[5]，3 期CKD 患者[估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） ＜60 mL/min]均应常规进行SHPT 筛查和治疗。

SHPT 早期可以通过严格限制饮食、加强透析、口服磷结合剂、维生素D 及其类似物、拟钙结合剂等药物治疗[6-7]，一定程度上可以延缓病情进展，但在病情晚期可出现服药依从性差、药物耐药、药物副作用累及全身等治疗疗效欠佳，因此进行手术治疗是一种有效的方式。目前指南推荐甲状旁腺切除术（parathyroidectomy，PTX）是药物难治性SHPT 患者的标准治疗方法[8]。常规手术方式包括：甲状旁腺全切伴自体移植术（total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT）、甲状旁腺次全切除术（subtotal parathyroidectomy，sPTX）、甲状旁腺全切除术（total parathyroidectomy，tPTX）[9]。3 种术式的优劣性未有明确定论，根据患者情况选择相应的手术[3]。

尽管常规手术治疗SHPT 治愈率高，但部分SHPT 患者心肺功能欠佳，不能耐受全身麻醉手术，以及老年患者术后发病率和病死率的风险随年龄增加而增加，与伤口感染、术后出血、喉返神经损伤、低钙血症和持续性甲状旁腺功能减退等并发症有关，因此PTX 不再是SHPT 患者的唯一且最优选择[10]。而热消融治疗是一项重要的微创手术，越来越多地应用于临床，扩大了非手术治疗的选择范围，已被证明用于治疗甲状腺结节、原发性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌的远处转移[11-14]。目前，热消融治疗有以下选择：例如微波消融（microwave ablation， MWA）、 射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、激光消融（laser ablation，LA）、高强度聚焦超声（high intensity focus ultrasound，HIFU） 等多种消融疗法[10,15-17]。Zhu 等[18]发现MWA 联合活性维生素D 治疗尿毒症性SHPT 患者可改善血压、心功能及贫血，但还需进一步临床试验推广。Chen 等[19]证实RFA 与PTX治疗SHPT 相似的疗效，推荐RFA 可用于不适合PTX 或经PTX 治疗复发的SHPT 患者。Ha 等[20]则报道虽然RFA 安全有效，与MWA 类似，仍有部分患者出现敏感性降低。

综上所述，超声引导下热消融治疗SHPT 的新尝试，具有微创、精准、高效等优点，可作为传统手术的替代治疗，在临床中的应用价值逐步得到认可[10,21-24]。然而这些研究报告样本量较少，热消融治疗SHPT 有效性和安全性仍存在争议，尚无定论。因此，本文通过Meta 分析的方法综合已发表的相关文献[25]，比较热消融与传统开放术治疗SHPT 的有效性和安全性，为选择和制定难治性SHPT 最佳治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机系统的搜索 PubMed、 Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方医学网、维普数据库、中国生物医学文献数据库，收集超声介导下热消融治疗SHPT 的队列研究。检索时限为建库至2022 年11 月30 日。中文检索词包括：慢性肾病、甲状旁腺疾病、继发性甲状旁腺功能亢进、热消融、微波消融、射频消融、手术；英文检索词包括： Chronic Kidney Disease、Secondary Hyperparathyroidism、 Parathyroid Disease、Thermal Ablation、Radiofrequency Ablation、Microwave Ablation。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：⑴ 比较超声介导的MWA 或RFA 与传统开放式PTX 治疗为CKD 并发难治性SHPT 的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）或回顾性队列研究等，且随访时间≥3 个月；⑵ 患者年龄＞18 岁以上；⑶ 结局指标包括术后3、6 个月的血清PTH 与血清钙水平、住院时间、低钙血症和声音嘶哑的发生率等。排除标准：⑴ 重复发表的文献，不是数据最新或完整的文献；⑵ 缺乏相关数据的研究；⑶ 针对特殊患者群如儿童或孕妇的研究。

1.3 文献筛选和数据提取

由2 名检索人员独立筛选文献，对各项数据的提取和录入进行交叉核对。通过阅读文献标题，排除明显不相关的文献，再进一步阅读摘要和全文决定是否纳入。资料提取内容包括：文献的第一作者、发表年份、研究类型、研究对象的基线特征、干预措施及结局指标等相关数据。如遇到分歧则邀请第3 人阅读，并进行商议。

1.4 质量评估

根据循证医学研究指南建议，采用Cochrane 系统评价推荐的RCT 偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评估[26-27]。评估指标为：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果结局变量评估盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，将治疗结果总结为分类变量的优势比（odds ratio，OR）和连续变量的加权平均差，各效应量均提供其95% 置信区间（confidence interval，CI），P＜0.05 具有统计学意义。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准α=0.1），同时结合Ι2统计量评估研究之间的异质性。Ι2＜50%且P＞0.1，各研究结果间无统计学异质性，则选用固定效应模型，若Ι2＞50%或P＜0.1，则具有异质性，进一步分析异质性来源，排除明显异质性的影响，再采用随机效应模型进行Meta 分析。Meta 分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用敏感性分析或只描述性分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索出文献共264 篇，其中中国知网59 篇、万方医学网75 篇、中国生物医学文献数据库57 篇、维普数据库22 篇、PubMed 5 篇、Embase 34 篇、Cochrane 12 篇；经题目阅读和摘要初步筛选得到14 篇，阅读全文排除结局指标不符合2 篇，最终纳入12 个RCT[23,28-38]， 文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 The literature selection process and results

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入的12 篇文献[22,28-38]，共1 060 例患者，其中热消融组510 例，PTX 组550 例。消融治疗分为RFA 和MWA，PTX 分为sPTX、tPTX、tPTX+AT。纳入研究特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入文献的方法学及偏倚风险评估

对纳入文献的质量进行偏倚风险评价及方法学评估，由2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并核对结果。RCT 的偏倚风险评价采用Cochrane Library 手册记录的7 个标准内容进行评估。若满足6 条以上，则该研究偏倚风险性小，质量评定为A 级；若满足4 条以上，则该偏倚风险为中等，质量评定为B 级；若不满足以上任一条，则该研究偏倚风险高，质量评定为C 级。12 篇文献整体偏倚风险低，质量较高，各项研究基于临床治疗方式的选择，不能满足盲法上的要求。表2为纳入文献的偏倚风险评价。图2 为方法学质量评估示意图，图中“+”为达标，“-”为未达标。图3为本研究方法学评估各项条目的占比统计图。

表2 纳入文献的偏倚风险评价Table 2 Risk of bias assessment in included studies

图2 本研究文献方法学质量评估示意图Figure 2 Schematic diagram of methodological quality assessment of Included studies

图3 本研究文献方法学质量评估各项占比Figure 3 Distribution of the methodological quality of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 术后3 个月PTH 所有纳入6 项RCT 的文章[23,28-29,31,33,36]均报告了有关PTH 水平的数据。各研究间有明显异质性（P＜0.01，Ι2=79%），因此采用随机效应模型进行Meta 分析，热消融组PTH 水平高于PTX 组，但差异无统计学意义（MD=18.18，95%CI=-21.19～57.55，P=0.37）（图4）。

图4 热消融组与PTX组术后3个月PTH水平比较Figure 4 Comparison of the PTH Levels between the thermal ablation group and the PTX group at 3 months after operation

2.4.2 术后6 个月PTH 有6 篇文献[29,31-33,36,38]报告了有关术后6 个月PTH 水平的数据。各研究间有明显异质性（P＜0.01，Ι2=82%），采用随机效应模型进行Meta 分析，两组间PTH 水平比较无统计学意义（MD=-5.35，95%CI=-32.59～21.90，P=0.7）（图5）。

图5 热消融组与PTX组术后6个月PTH水平比较Figure 5 Comparison of the PTH Levels between the thermal ablation group and the PTX group at 6 months after operation

2.4.3 术后3 个月血钙水平 纳入6 项研究[23,28-29,31,36-37]报告了有关术后3 个月血钙水平的测定。各研究间有明显异质性（P＜0.000 01，Ι2=92%），故采用随机效应模型进行Meta 分析，热消融组术后3 个月血钙水平与PTX 组差异无统计学意义（MD=-0.09， 95%CI=-0.28～0.10，P=0.35）（图6）。

图6 热消融组与PTX组术后3个月血钙水平比较Figure 6 Comparison of the blood calcium levels between the thermal ablation group and the PTX group at 3 months after operation

2.4.4 术后6 个月血钙水平 纳入6 项研究[23,29,31-32,36,38]均报告了两组术后6 个月血钙水平的测定。各研究间有明显异质性（P＜0.000 01，Ι2=89%），采用随机效应模型进行Meta 分析，两组间差异比较无统计学意义（MD=-0.10，95%CI=-0.29～0.10，P=0.34）（图7）。

图7 热消融组与PTX组术后6个月血钙水平比较Figure 7 Comparison of the blood calcium levels between the thermal ablation group and the PTX group at 6 months after operation

2.4.5 术后低钙血症发生率 纳入9 项研究[23, 28, 30-33, 35-36, 38]报告了关于低钙血症的发生率的数据：热消融组患者占比为18.5%（61/330），PTX组患者占比为27.3%（97/355）。各研究间无明显异质性（P=0.013，Ι2=37%），采用固定效应模型分析，热消融组较PTX 组发生术后低钙血症的风险降低 （OR=0.57， 95%CI=0.38～0.84，P=0.005）（图8）。

图8 热消融组与PTX组术后低钙血症发生率比较Figure 8 Comparison of postoperative incidence of hypocalcemia between the thermal ablation group and the PTX group

2.4.6 术后声音嘶哑发生率 纳入11 项研究[23,28,30-38]报告了术后喉返神经损伤导致声音嘶哑的发生率的数据：热消融组患者占比为7% （32/455），PTX 组患者占比为7.9%（39/495）。各研究间无明显异质性（P=0.46，Ι2=0%），采用固定效应模型分析，热消融组声音嘶哑发生率低于PTX 组，但差异无统计学意义（OR=0.89，95%CI=0.55～1.45，P=0.64）（图9）。

图9 热消融组与PTX组术后声音嘶哑发生率比较Figure 9 Comparison of postoperative incidence of hoarseness between the thermal ablation group and the PTX group

2.4.7 住院时间 共纳入5 项研究[23,33,35-36,38]报告了住院时间，随机效应Meta 分析结果显示，热消融组住院时间明显少于PTX 组（MD=-3.97，95%CI=-5.68～-2.27，P＜0.000 1）（图10）。

图10 热消融组与PTX组住院时间比较Figure 10 Comparison of hospitalization duration between the thermal ablation group and the PTX group

2.5 亚组分析

由于本研究选择的文献之间中存在明显的异质性，故根据RFA 和MWA 将纳入研究分为两组，以术后6 个月PTH 为主要指标进行分析。结果显示，两组间存在明显异质性（I2=79%，P＜0.01），提示选择RFA 和MWA 对本项Meta 分析结果产生较大的影响。RFA 组内无异质性（P＞0.01，I2=0%），效应量达到了0.91，提示RFA 治疗SHPT 术后6 个月PTH 明显降低。MWA 组内存在异质性（P＜0.01，I2=89%），效应量达到-10.09，提示选择MWA 治疗SHPT 术后6 个月PTH 水平存在假阳性。因此本研究异质性为热消融亚组干预措施不同。

2.6 偏倚检验

针对术后并发喉返神经损伤导致声音嘶哑这一结局指标绘制漏斗图发现，本研究的漏斗图基本对称（图11），因此可以判断本次研究的发表偏倚可能性较小。

图11 热消融组和PTX组术后声音嘶哑发生率的漏斗图Figure 11 Funnel plot of incidence of postoperative hoarseness in the thermal ablation group and PTX group

3 讨 论

随着我国CKD 患者数量增加，CKD 带来的高致残率和高病死率目前已成为社会重要公共卫生问题，治疗不及时将出现各种并发症，SHPT 是其常见重要并发症之一，它可导致全身多系统的损害。SHPT 发病因素复杂，既涉及代谢遗传方面的因素，也受低血钙、高血磷、骨化三醇减少等因素影响。甲状旁腺细胞过度增殖导致PTH 分泌增加，作用于机体骨骼引发骨病，促进钙、磷在肠道大量吸收及碱性磷酸酶增高，引起骨痛、皮肤瘙痒、贫血、严重神经系统及心脑血管系统损害等临床综合征。在甲状旁腺增生不同阶段给予合理治疗具有关键作用。

目前国内外均有报道PTX、热消融在SHPT 治疗中的临床应用。最佳手术方式的选择仍存在争议，同时也存在持续或复发SHPT 的风险。但经多年透析的尿毒症患者因心肺功能不全，无法忍受二次手术带来的创伤。热消融治疗为不适合开放手术或拒绝手术的患者增加选择的机会。热消融治疗SHPT 是利用热能使甲状旁腺细胞凝固坏死，以降低血清iPTH 水平，改善临床症状，延长生存期。热消融治疗SHPT 的确切适应证、远期疗效、长期预后方面目前尚缺乏高等级循证医学证据研究的支持。Meta 分析可系统、客观地综合评价多项研究结果，是目前应用普遍且效率较高的临床科研工具之一。

热消融治疗后PTH 水平是代表疗效的重要临床指标之一。根据KDIGO 指南[39]，iPTH 的治疗目标范围维持在正常上限约2～9 倍，在本项研究Meta分析中，两组治疗方法在手术3、6 个月复查的甲状旁腺激素均较术前明显下降，测定的PTH 值均在150～300 pg/mL，提示两者在短期内使患者症状明显减轻，热消融治疗可有效破坏甲状旁腺组织，与既往研究[35,40]报道结果相一致，而iPTH 对患者预后的影响是长期的，纳入研究中有3 项显示术后12 个月消融组iPTH 值均显著低于对照组，患者占比减少，无法进行亚组分析，逐一剔除纳入研究未能明显降低异质性。纳入文献中Jiang 等[37]报告消融术后随访至2 年，MWA 组iPTH 达到的目标比率仍显著高于甲状旁腺切除手术组，可见其兼具有远期疗效性和安全性。本研究所有纳入文献中随访时间节点在术后6 个月内均未出现PTH≥300 pg/mL，结果提示未出现增生性甲状旁腺复发，这与此前Gong 等[41]经Meta 分析热消融治疗增加SHPT 持续和复发风险的结论不一致，分析原因可能与纳入文献术中病灶消融范围不足是术后iPTH 未达标的主要原因，或者增生甲状旁腺结节存在位置较深，紧邻颈动脉，出血风险不可控，未达到完全消融，消融治疗对直径较大的增生甲状旁腺不能立即杀死细胞或只有少部分细胞功能受损，机体体内自我调节实现PTH 再次平衡过程。目前对于SHPT 消融范围与如何保证术后需要部分甲状旁腺激素及避免永久性甲状旁腺功能减退存在争议，李宏建等[42]基于安全点出发，对SHPT 患者每个增生腺体进行细针穿刺提取物进行iPTH 测定，评估各个腺体合成分泌能力，采取对增生能力强的腺体进行完全消融，对合成能力较差的腺体进行部分消融，但临床上应完善综合评判该治疗策略有效性的体系，如强调患者临床自主症状的改善及其症状改善后的稳定性，值得多中心临床研究深入探讨，达成共识。

血钙是反映甲状旁腺功能的重要指标。本项研究纳入部分文献采用Meta 分析比较不同时间点（术后3、6 个月）热消融组患者血钙值低于PTX 组，两组均相比治疗前血钙明显降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究结果与薛亚娥等[43]研究结果一致，表明热消融可以作为甲状旁腺切除术的替代治疗，两种治疗方式均可促进血钙水平趋于正常。机体的钙磷平衡与肾脏的重吸收和排泄作用密切相关，可以直接通过钙敏感受体发挥作用和调节自身水平的高低。当血钙降到甲状旁腺调控阈值时，会促进甲状旁腺激素分泌，肾衰竭时钙调控阈值上移，甲状旁腺对钙离子的调节作用敏感性下降，进一步加重SHPT 发生发展。由此可见，热消融治疗降低血钙水平可提高生存率。纳入文献中Zhang 等[23]则发现接受甲状旁腺切除术组血钙水平降低更为明显，分析原因可能与机体内甲状旁腺激素迅速下降，伴随着内环境的剧烈变化肠道吸收钙减少，骨骼“饥饿”时快速摄取钙相关，与此同时也增加了低钙血症发生的风险，因此维持血钙、控制PTH 在合理范围是治疗SHPT的基本原则。

低钙血症是侵入性治疗SHPT 常见的并发症。热消融组与甲状旁腺切除术后均出现低钙血症（＜2.0 mmol/L，正常值2.0～2.75 mmol/L），进一步可划分为轻-中度低钙血症（1.875～2.0 mmol/L）和重度低钙血症（＜1.875 mmol/L）。本项Meta 分析结果提示与PTX 组比较，热消融组发生低钙血症风险降低，低钙血症主要表现为手足麻木，少数患者表现为心悸、腹泻、腹痛等症状，个别患者出现心衰症状（皮肤潮湿、血压降低、心率加快），大多数通过调整补钙的剂量和途径可缓解病情。但研究[32-33,35]中提及患者发生严重低钙血症，提示术后给予补足钙剂至关重要，必要时术前充分评估患者自身情况（年龄、术前血磷、碱性磷酸酶水平、全部消融结节数量），择优选择多次消融治疗SHPT 既达到疗效目标又可避免重度低钙血症危及生命[44]。纳入文献[35]与Jiang 等[37]的研究结果得出两组患者术后低钙血症的发生并没有显著差异，可能与纳入患者基线特征、操作者经验存在差异造成结果偏倚。

喉返神经损伤导致声音嘶哑是治疗SHPT 另一常见的并发症。本研究Meta 分析表明热消融组声音嘶哑发生率略低于PTX 组，差异无统计学意义，但热消融降低了喉返神经损伤的风险（OR=0.89，95%CI=0.55～1.45，P=0.64）。在PTX 组可能与直视下喉返神经暴露于术区，并受到机械牵拉、周围组织热量传导有关。热消融组则采取液体隔离保护甲状旁腺，一过性声音嘶哑患者可自行恢复，主要考虑为利多卡因的麻醉作用导致轻度喉返神经损伤或术后神经水肿引起的一过性损伤，对神经无永久性损害。纳入文献中Zhang 等[22]报道喉返神经损伤率略高于对照组，考虑到甲状旁腺解剖位置的复杂性，喉返神经在消融过程中很容易受到灼伤，充分利用增强超声造影和核素定位检查，术前预先判断消融结节位置、大小，术中实时监测患者声音变化及术后适当延长间隔消融时间也可有效避免喉返神经损伤[44]。

本研究结果发现热消融组住院时间明显少于传统开放手术组。分析其原因是热消融可对病变区域靶向治疗，手术范围小，创伤小，安全性高，手术时间短，术后恢复快，为患者带来社会效益和经济效益。

本研究局限性在于：首先，大部分纳入研究随访时间在术后6 个月，截至1 年随访时间点的纳入文献占比较少，无法进一步评价两种治疗远期疗效性。其次，纳入研究选择不同的热消融治疗方式，对结局指标的测量存在偏倚，可进一步设计前瞻性随机对照试验比较微波消融与热消融治疗SHPT 疗效。再次，热消融治疗的适应证及禁忌证缺乏相关指南或共识作参考，如何在消融过程中保护喉返神经、怎样减少持续性或复发性SHPT等均无统一的标准操作流程。最后，纳入研究大多数为以中文发表的回顾性研究，英语文献数量较少，需要更多高质量的前瞻性随机对照试验深入探讨增生性甲状旁腺选择完全消融还是非完全性消融，长期随访时应选择哪种生物标志物作为预后评价指标。

综上所述，本Meta 分析表明，纳入研究患者基数较多，热消融与PTX 均在治疗SHPT 术后3、6 个月显著降低PTH 和血钙水平，并减少术后低钙血症和喉返神经损伤的发生率，缩短住院时间。证明热消融治疗方式可安全、有效替代传统开放PTX，具有美观、可重复操作等优点，为多次复发的难治性SHPT 患者提供了获益。需要在临床实践中进行大样本、多中心前瞻性随机对照试验研究进一步改善SHPT 人群的生存质量和预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：任黎蕾负责论文撰写；赵小波、刘胜春指导论文框架；高砚春、侯令密给予统计学方法指导；林帅、黄琪帮助收集数据。