慢性持续期支气管哮喘小气道功能障碍的临床特征及危险因素分析

潘辰慧，王钰，马子风，吴定中，张少言，邱磊，鹿振辉

支气管哮喘是一种异质性疾病，通常以气道慢性炎症为特征，可累及整个支气管树。通气异质性和小气道功能障碍（small airway dysfunction，SAD）是哮喘发作的重要因素，也是成人持续性哮喘的标志［1］。小气道通常定义为直径小于2 mm的气道，主要由呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡囊组成，它们被称为“安静区”，SAD往往易被忽视，近年来随着对疾病病理生理的深入认识，SAD 逐渐被认知并研究。SAD 在哮喘中非常普遍，有研究表明重度哮喘患者SAD 的患病率为75%～90%，轻中度患病率为53%～64%［2］，其总体患病率为50%～60%［3］。评估SAD 应作为哮喘患者日常管理的一部分，对于改善哮喘预后、提高疾病控制水平有重要意义。目前关于哮喘SAD群体的临床特征和危险因素研究较少。本研究旨在分析慢性持续期支气管哮喘患者SAD的临床特征及危险因素，为早期识别哮喘SAD 患者提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017 年7 月—2023 年6 月上海中医药大学附属龙华医院诊断为慢性持续期的支气管哮喘患者资料。纳入标准：（1）患者均符合《支气管哮喘防治指南（2016年版）》诊断标准［4］。（2）年龄≥14岁。（3）有完整肺功能检查报告。排除标准：（1）处于哮喘急性发作期。（2）除哮喘外的其他急慢性肺病或其他已知原因及具有特征病理表现的气流受限者。（3）患心、肝、肾及全身性疾病者。本研究已获我院伦理委员会审批（伦理号：2021LCSY057），患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量指数（BMI）、个人年收入情况。

1.2.2 疾病相关情况收集 包括病程、过敏史、家族史、特应性皮炎、变应性鼻炎、吸烟史（累计吸烟≥6个月）、发病年龄是否≤14岁、1年内是否出现哮喘急性发作、哮喘有无临床缓解期、运动是否会诱发哮喘、是否尘螨过敏、是否花粉过敏。

1.2.3 依从性评价 采用支气管哮喘患者用药依从性量表（medication adherence report scale for asthma，MARS-A）进行评估［5］，包括10 个条目，每个问题采用l～5 级评分，得分越高依从性越好，最终取10个条目的平均分；≥4.5分为依从性较好，＜4.5分为依从性较差。

1.2.4 肺功能检测 检查并采集如下指标：第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、用力呼出50%肺活量时的最大瞬间呼气流量（FEF50%）、FEF75%和最大呼气中期流量（FEF25%-75%）、呼出气一氧化氮（FeNO）。由经过专业培训且工作年限≥5年的肺功能室医师进行检测，每例患者进行至少5次用力呼气直到FEV1和FVC检测结果误差＜150 mL。

1.2.5 哮喘控制状况评估 采用哮喘控制测试（asthma control test，ACT）问卷［6］评估哮喘控制水平，20～25 分为控制良好，16～19分为控制不佳，5～15分控制很差。

1.3 相关定义及标准 （1）参考《肺功能检查报告规范》［7］，在肺功能测定过程中，FEF50%、FEF75%和FEF25%-75%这3项指标中有2项低于65%预计值认定为SAD。（2）参考《中国居民肥胖防治专家共识》［8］，将24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2定义为超重，BMI≥28.0 kg/m2为肥胖。（3）参考《支气管哮喘防治指南（2020 年版）》［6］，将慢性持续期哮喘分为间歇状态、轻度持续、中度持续和重度持续。临床缓解期定义为患者无喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，并维持1 年以上。（4）参考2011 年《美国胸科协会临床实践指南》［9］的FeNO水平分级标准将患者分为FeNO 中低水平组（FeNO 体积分数≤50×10-9）和FeNO高水平组（FeNO体积分数＞50×10-9）。

1.4 统计学方法 采用Excel 2020建立数据库，SPSS 26.0进行数据分析。正态分布数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布数据采用M（P25，P75）表示，组间差异比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验。使用非条件Logistic 回归模型拟和哮喘SAD的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线进行诊断效能评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群临床特征分析 共纳入200例慢性持续期支气管哮喘患者，分为非SAD 组72 例，SAD 组128 例。SAD 组超重、年龄≥60 岁、吸烟史、尘螨过敏、变应性鼻炎、特应性皮炎、ACT评分＜20分、运动诱发哮喘、依从性较差、近1 年出现哮喘急性发作、哮喘无临床缓解期比例高于非SAD 组（P＜0.05），见表1。

2.2 2 组肺功能指标比较 SAD 组FEV1/FVC＜0.7、FEV1/pre%＜80%比例高于非SAD 组，FEF50%、FEF75%、FEF25%-75%、FEV1、FVC、FEV1/FVC 及FEV1%pred水平低于非SAD组（P＜0.01），见表2。

Tab.2 Comparison of pulmonary function indexes between two groups表2 2组患者肺功能指标比较

2.3 支气管哮喘SAD 的影响因素分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标进行共线性诊断，肺功能指标间存在线性关系，其余指标间不存在多重线性关系，方差膨胀因子VIF均＜5。将不存在多重线性关系的指标纳入多因素Logistic回归分析，以是否存在SAD为因变量（否=0，是=1），将超重、变应性鼻炎、近1年出现哮喘急性发作、吸烟史及哮喘无临床缓解期（否=0，是=1）为协变量，采用逐步向前法筛选变量，变量保留和剔除的标准分别为α=0.05和α=0.20。结果显示，超重、变应性鼻炎、哮喘无临床缓解期、近1年出现哮喘急性发作、吸烟史是SAD的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

Tab.3 Analysis of risk factors for small airway dysfunction in asthma patients表3 支气管哮喘患者小气道功能障碍的影响因素分析

2.4 ROC曲线评估SAD的预测价值 分别将超重、变应性鼻炎、吸烟史、近1 年出现哮喘急性发作、哮喘无临床缓解期和联合预测因子为检验变量构建各自ROC 曲线，分析得出各预测因素的曲线下面积（AUC）分别为：0.610（95%CI：0.529～0.691）、0.600（95%CI：0.518～0.681）、0.612（95%CI：0.533～0.691）、0.614（95%CI：0.536～0.693）、0.716（95%CI：0.643～0.790），联合预测因子的AUC 为0.826（95%CI：0.769～0.883），见图1。

Fig.1 ROC curves of influencing factors of small airway dysfunction in chronic persistent asthma图1 慢性持续期哮喘SAD影响因素的ROC曲线

3 讨论

SAD 是支气管哮喘患者的重要临床特征，小气道功能异常与哮喘严重程度、哮喘控制密切相关［2］。本研究显示超重、吸烟史、哮喘无临床缓解期、近1年内出现哮喘急性发作、存在变应性鼻炎是慢性持续期哮喘患者SAD 的独立危险因素，并通过建立基于多变量临床预测模型，在临床中运用该模型可预测慢性持续期哮喘患者SAD 可能性，对提高哮喘患者生存质量、及时调整治疗方案、提示疾病进程具有重要意义。

3.1 吸烟与气道炎症反应及气道重塑密切相关 Peng 等［10］的一项队列研究（1 327 例）显示吸烟是SAD 的独立危险因素。张勃等［11］研究发现吸烟的哮喘患者FEF25%-75%较不吸烟及已戒烟患者显著下降。上述结论均与本研究得出吸烟是慢性持续期哮喘SAD的独立危险因素相符。香烟烟雾进入气道后可损伤气道上皮细胞，降低纤毛运动，增加气道阻力和腺体分泌，也可引起Th2 反应加强，Th1/Th2 功能失衡介导哮喘IgE依赖的速发变态反应以及嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性气道炎症，造成哮喘急性发作和病情恶化。同时，香烟烟雾的刺激会促进炎性细胞分泌白三烯并释放到气道中，引起平滑肌异常收缩，黏液分泌增多，促进气道结构细胞增殖，进而导致气道重塑［12］。因此对于正在吸烟的哮喘患者，应及时给予戒烟指导及监督，对于既往吸烟的哮喘患者也应密切随访其小气道功能。

3.2 超重可能通过全身性炎症反应影响小气道功能 Mineeva 等［13］发现支气管哮喘伴肥胖患者FEV1、FEV1/FVC、FEF75%、FEF50%、FEF25%、FEF25%-75%均显著降低。Abdo等［2］基于结构方程模型分析显示肥胖是SAD 的独立预测因素，肥胖可影响小气道功能和身体活动，对哮喘控制造成直接影响。一方面，超重和肥胖由于脂肪堆积的机械作用，造成气道阻力增大，导致患者肺容量降低以及肺功能下降［14］。另一方面，超重会导致全身慢性炎症状态，并诱发促炎因子过度表达，导致哮喘患者出现更严重的气道炎症反应，间接导致SAD的发生［2］。

3.3 急慢性气道损伤是哮喘SAD 的独立危险因素 小气道是哮喘患者气道炎症和气道重塑的主要部位［15］。哮喘无临床缓解期提示患者气道长期处于慢性炎症状态，而近1 年出现哮喘急性发作则是急性炎症对气道的损伤，气道急慢性损伤会破坏气道上皮细胞的正常结构，导致气道重塑，加重哮喘症状［16］。本研究显示哮喘无临床缓解期、近1 年内出现哮喘急性发作的哮喘患者SAD 发生率更高，临床诊疗时需密切关注患者有无临床缓解期及近1年有无哮喘急性发作，积极控制患者临床症状。

3.4 变应性鼻炎与哮喘的发生发展密切相关 哮喘和变应性鼻炎是常见慢性气道疾病，在临床中存在疾病重叠［16-17］。一项横断面研究（n=57 779）显示，过敏性鼻炎与哮喘的发生及病程进展有关［18］。宋骏等［19］研究显示合并变应性鼻炎是哮喘患者出现SAD 的独立危险因素，这也与本研究结论一致。这可能是由于鼻腔刺激和变应性鼻炎通过上调黏附分子导致全身性气道炎症，上呼吸道和下呼吸道相互作用影响所致［20-21］。

目前对小气道功能的研究虽然较少，但小气道疾病在哮喘中非常普遍，对小气道功能评估应作为哮喘患者日常管理重要且不可忽视的部分。吸烟史、变应性鼻炎、超重、近1年出现哮喘急性发作、哮喘无临床缓解期是慢性持续期哮喘患者SAD的独立危险因素，在早期发现小气道异常并及时优化哮喘治疗，对于提高哮喘患者生活水平和症状控制具有重要意义。本研究样本量较少，今后将继续扩大样本量，为临床提供更可靠循证依据，关注SAD对慢性持续期哮喘患者远期效应。