大于胎龄儿12月龄神经心理发育状况研究

包梦雨 乔秀芸 张新涵 张子璇 赵菲 陈新霞

（1.山东大学护理与康复学院，山东济南 250012；2.山东第一医科大学第一附属医院/山东省千佛山医院护理部，山东济南 250013）

大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）是指出生体重高于同性别、同胎龄平均体重的第90百分位数的新生儿。研究表明，LGA 增加新生儿期相关疾病风险，如胎儿宫内窘迫、肩难产、锁骨骨折、臂丛神经损伤、颅内出血和低血糖等［1-4］，而且与较差的远期健康结局有关，如患代谢性疾病（儿童期肥胖、糖尿病等）、心血管疾病（高血压、高血脂等）、血液系统疾病（红细胞增多症、白血病等）和中枢神经系统疾病等的风险升高［5-9］。儿童神经心理发育以神经系统的发育和成熟为基础，表现为动作、语言、适应性和社会行为等不同方面的发育［10］。出生体重异常是影响儿童神经心理发育的危险因素，但既往研究主要关注小于胎龄儿（small for gestational age, SGA），对LGA 的探讨相对较少，且结论尚不统一。有研究发现早产和足月产LGA 神经心理发育与适于胎龄儿（appropriate for gestational age, AGA）差异无统计学意义［11-13］，但也有研究显示足月产LGA 增加远期神经发育障碍和神经心理发育不良的风险［14］。2020 年研究表明，相比于完全足月儿（胎龄39～40 周），早期足月儿（胎龄37～38+6周）的神经心理发育结局更差［15］，但鲜有研究报道LGA 是否进一步增加这一风险。因此，本研究回顾性探索不同胎龄LGA 12 月龄时神经心理发育结局，为LGA的规范化管理及早期临床干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2021 年12 月—2023 年6 月在山东第一医科大学第一附属医院儿童保健门诊就诊的儿童为研究对象。在早产儿出院后2 d、足月儿生后42 d开始首次随访。早产儿在6月龄内每个月随访1 次；足月儿在3、4、6 月龄各随访1 次；早产儿和足月儿6～12月龄时每2个月随访1次。纳入标准：（1）定期在我院儿童保健门诊随访，并在12～＜13 月龄间采用《0～6 岁儿童神经心理发育量表》［16］进行神经心理发育评估；（2）临床资料完整；（3）主要照顾者能正确报告儿童情况。排除标准：（1）出生时窒息、染色体异常和其他先天性缺陷；（2）患有中枢神经系统发育异常、遗传代谢性疾病、胆红素脑病、严重颅内出血和脑积水；（3）双胎或多胎。本研究已通过山东第一医科大学第一附属医院伦理委员会审核（S438）。

1.2 分组

按胎龄分为早产儿（＜36+6周）、早期足月儿（37～38+6周）和完全足月儿（39～41+6周）。AGA 定义为出生体重在同性别、同胎龄平均体重的第10百分位数至第90 百分位数，LGA 与AGA 的诊断标准参照《中国不同出生胎龄新生儿出生体重、身长和头围的生长参照标准及曲线》［17］。根据胎龄和出生体重划分为早产AGA 组、早产LGA 组、早期足月AGA组、早期足月LGA组、完全足月AGA组和完全足月LGA组。

1.3 基本信息收集

收集研究对象的胎龄、性别、出生体重、出生身长、分娩方式、喂养方式，以及母亲年龄、孕次、产次等基本信息。

1.4 神经心理发育评估

在儿童12～＜13 月龄时，采用首都儿科研究所修订的《0～6 岁儿童神经心理发育量表》［16］，由接受过专业培训的儿童保健医师一对一进行神经心理发育评估。该量表包括粗大运动、精细运动、适应能力、语言及社会行为5大能区，评估时要求环境安静、光线明亮，婴儿精神状态良好，父母能有效沟通、配合评估。各能区发育商=各能区测验得分/实际月龄×100，总发育商=5 个能区均分/实际月龄×100。各能区发育商或总发育商≥85 分为神经发育正常，＜85 分为异常［18］。结果正常者，给予常规饮食和运动指导；结果异常者进行运动训练为主的个性化指导，发育很差或极差者及时转诊至专科医院。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用频数和百分比（%）描述，组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用Bonferroni校正法。采用多因素修正Poisson 回归计算调整后的RR值，分析不同胎龄及出生体重对儿童12月龄时神经心理发育的影响，模型1 校正性别、孕次、产次、喂养方式、母亲年龄等因素的影响，模型2在模型1 的基础上进一步校正分娩方式的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般情况

本研究共纳入4 080例婴儿，其中早产AGA组117 例（2.87%）、早产LGA 组27 例（0.66%）、早期足月AGA组774例（18.97%）、早期足月LGA组270 例（6.62%）、 完全足月AGA 组2 414 例（59.17%）和完全足月LGA 组478 例（11.72%）。早产LGA 组和早产AGA 组的出生体重、出生身长比较差异有统计学意义（P＜0.05）。早期足月LGA组和早期足月AGA 组的出生体重、出生身长、分娩方式和孕次比较差异有统计学意义（P＜0.05）。完全足月LGA 组和完全足月AGA 组在性别、出生体重、出生身长、母亲分娩时年龄、分娩方式和孕次方面的比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 6组新生儿及其母亲的基本情况比较

2.2 LGA 12月龄时神经心理发育情况

6 组12 月龄时粗大运动、精细运动、适应能力、语言、社会行为发育商及总发育商异常的发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。与完全足月AGA 组相比，早产LGA 组精细运动发育商和总发育商异常的发生率升高（P＜0.05），早期足月LGA 组语言发育商异常的发生率升高（P＜0.05），早产AGA 组和早期足月AGA 组精细运动、适应能力、语言发育商及总发育商异常的发生率升高（P＜0.05）。进一步根据性别不同分析发现，6 组间男童精细运动、适应能力、语言、社会行为发育商和总发育商异常的发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），6 组间女童粗大运动、精细运动、适应能力、语言和社会行为发育商异常的发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 6组儿童12月龄时神经心理发育情况比较 ［例（%）］

2.3 LGA对12月龄时儿童神经心理发育的影响

采用修正Poisson回归校正性别、孕次、产次、喂养方式和母亲年龄等混杂因素后发现，与完全足月AGA组相比，完全足月LGA组12月龄时语言能区发育异常的风险显著增加（RR=1.364，95%CI：1.063～1.750），在模型2 中进一步控制分娩方式后结果相似，提示LGA 影响完全足月儿语言发育，且分娩方式不能完全解释该作用；早期足月AGA 组粗大运动、精细运动、适应能力、语言、社会行为发育异常和总发育商发育异常的风险增加［RR（95%CI） 分别为1.356 （1.076～1.708）、 1.517 （1.140～2.020）、 1.557 （1.242～1.952）、 1.303 （1.055～1.608）、 1.496 （1.143～1.960）、1.783（1.158～2.745）］，早期足月LGA 组粗大运动、精细运动和语言能区发育异常的风险增加［RR（95%CI）分别为1.442（1.029～2.020）、1.545（1.008～2.368）、1.639（1.230～2.185）］；早产AGA 组粗大运动、精细运动、适应能力和社会行为能区发育异常的风险增加［RR（95%CI）分别为1.781（1.110～2.859）、3.091（1.981～4.822）、2.138（1.456～3.141）、2.334（1.482～3.678）］，早产LGA 组语言、社会行为能区发育异常和总发育商发育异常的风险增加［RR（95%CI）分别为2.435 （1.303～4.553）、 2.931 （1.287～6.675） 和4.793（1.490～15.416）］。见表3。组内比较显示，早产AGA组与早产LGA组、早期足月AGA组与早期足月LGA 组各能区发育异常及总发育商异常情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 LGA对12月龄儿童神经心理发育影响的修正Poisson回归分析 ［RR（95%CI）］

3 讨论

既往关于足月LGA 与神经心理发育结局之间关系研究的结果并不一致。Tamai 等［14］基于日本足月分娩人口的全国性研究发现，与足月AGA 比较，出生体重≥3 SD 的LGA 在2.5 岁时神经心理发育不良的风险较高，表现为较差的运动、语言和社会行为发育。而Jee 等［13］对7 004 例平均年龄为5岁（范围：2～10岁）儿童的评估显示，足月LGA在运动、社会行为和语言发育方面与足月AGA 的差异均无统计学意义。Adanikin 等［19］通过年龄与发育进程问卷评估2～3.5岁儿童神经心理发育，结果显示，与出生体重在第75～89百分位数的儿童相比，第90～96百分位数之间和第3百分位数以下的足月儿各能区发育情况比较差异均无统计学意义。研究结论间的不一致可能与随访时间、评估工具、出生体重划分标准以及分析中控制的混杂因素等有关。既往研究没有对足月儿的胎龄进行分层。本研究首次区分了完全足月儿和早期足月儿，校正性别、孕次、产次、喂养方式、母亲年龄和分娩方式等混杂因素后发现，完全足月LGA 12 月龄时语言能区发育落后风险增加，提示LGA 是完全足月儿语言发育迟缓的危险因素。

语言是高级功能认知和感觉运动反馈过程的动态产物，涉及多个皮质和皮质下区域的规划、选择、排序和运动程序。0～3岁儿童语言发育迟缓的发生率为8.4%～19.1%［20-21］。目前语言发育迟缓的病因和发病机制尚不明确，一方面可能由遗传、围生期感染、分娩方式、孕产次数、胎龄等不良出生结局因素引起；儿童身体状况及后天环境也可能参与其中［20，22-23］。有研究报道，足月LGA 新生儿的中枢听觉系统语音编码功能受损的风险增加［24］。也有研究显示婴儿爬行在增加重力运动的同时，有利于加强四肢的协调运动，促进前庭功能和固有感觉的成熟，使大脑中枢神经功能更加完善，避免感觉统合失调，进一步避免儿童语言发育迟缓［25］。LGA 患肥胖的风险升高，体重过大及肥胖导致婴儿生长里程多为坐—站—走，缺乏爬行过程，进而导致语言发育迟缓。因此，在临床随访过程中需要重点关注LGA，并在早期进行适当的管理及干预，防止语言发育迟缓的发生。

本研究发现，与完全足月AGA 相比，早期足月AGA 和早期足月LGA 在粗大运动、精细运动和语言等多个能区发育异常的风险增加，与多个研究结果［15，26-27］一致，说明与完全足月儿相比，早期足月儿神经心理发育相对落后。大脑重量的增加和成熟主要发生于孕晚期（胎龄35～41 周），此时脑白质体积增加约5 倍，突触和轴突显著增长［28］，小脑体积约增加25%，微粒细胞也迅速增殖［29］。早期足月儿因较早脱离母体子宫内环境，导致其脑内突触形成和皮质发育进程被破坏，脑白质体积减小，神经细胞增殖减少，最终影响神经系统的形态和功能。即使在胎龄37 周以后，妊娠期的缩短也会影响儿童的神经心理发育［30-31］。本研究进一步分析发现，早期足月LGA 与早期足月AGA 神经心理各能区发育迟缓的风险均升高，且程度相似。该结果可能是由于早期足月产对婴幼儿神经心理发育影响显著，从而使LGA 对婴幼儿神经心理发育的影响并不显著；也可能与样本量有关。

本研究结果显示，与完全足月儿相比，早产儿神经心理在多个能区发育相对落后，与现有研究结果［32-33］一致。进一步组内比较显示，早产LGA 与早产AGA 各能区发育情况无明显差异。Rustogi 等［11］使用Bayley Ⅲ量表评估胎龄＜29 周早产儿18～24月龄时的认知、语言和运动神经心理发育状况，发现LGA 与AGA 在认知、语言和运动能区发育差异无统计学意义，本研究结果与之一致，提示早产是影响婴幼儿神经心理发育的主要因素，而非出生体重。

综上所述，完全足月LGA 在12 月龄时语言能区发育落后于完全足月AGA，且早产AGA、早产LGA、早期足月AGA、早期足月LGA 均存在较高的神经心理发育异常风险。因此，临床需加强对高危孕产妇的产前监测和保健，重视LGA、早产儿及早期足月产儿的随访管理，及时有效进行识别干预，改善其神经心理发育结局。但考虑本研究为单中心研究，早产儿例数相对较少，LGA 与儿童神经心理发育的关系仍有待多中心、大样本量、更完善的前瞻性研究来进一步验证。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。