基于国家专利数据库研究中药复方治疗慢性肾衰竭的用药规律

王一帆 米 娜 王希茜 申世雨 周晓洁 张琳琪,

(1 河南中医药大学,郑州,450003; 2 河南中医药大学第一附属医院,郑州,450003)

慢性肾衰竭(Chronic Renal Failure,CRF)是肾功能进行性恶化的临床综合征,最终进展为终末期肾病(End-stage Kidney Disease,ESKD)。ESKD及CRF带来的心血管风险,直接影响着全球8%～16%的人群[1-2],给社会带来了重大负担。目前现代医学针对CRF的治疗方案为给予低蛋白充足热量饮食,控制血压、血糖、蛋白尿等肾功能快速恶化的诱因,防治CRF并发症,如控制高血压、降低心血管风险、纠正贫血、纠正电解质代谢紊乱等,以及禁用肾毒性药物等[3]。近年来,多数国内外研究发现,中医药在延缓肾病进展、缓解临床症状、提高患者生命质量等方面具有独到的优势[4-8]。中药复方专利多为经典名方的创新及各地医师多年临床经验的结晶,具备较高的研究价值[9],总结和归纳中药复方专利的用药对丰富中医学理论体系具有重大意义。本研究通过数据挖掘寻找中药复方专利组方用药的规律,并挖掘治疗CRF的药物新组合,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 “国家知识产权局专利公布公告”网站(http://epub.cnipa.gov.cn/)。

1.2 检索策略 进入“高级查询”中“名称”栏目,依次输入检索式:慢性肾衰竭and中药,慢性肾衰竭and中成药,慢性肾衰竭and草药,尿毒症and中药,尿毒症and中成药,尿毒症and草药,获取相关专利,设置检索时段为2010年1月1日至2021年10月1日。

1.3 纳入标准 国家知识产权局官网中公布公告治疗CRF的中药复方,不限剂型。

1.4 排除标准 方药组成未明确的专利复方;足浴、穴位贴敷、灌肠等外用类专利;功效以治疗CRF并发症为主的专利;含有非中药成分的专利;饮品、食品、保健品专利。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 对符合纳排标准的专利阅读全文,提取并录入中药组成,最终建立CRF方专利数据库,并依据《中药学》[12]建立中药功效分类、四气、五味、归经等子数据库。控制2次录入的数据偏差率在3%以内。

1.5.2 数据库的规范 相同药物组成的专利复方仅录入1次,录入完成后进行2次查重。根据2015版《中华人民共和国药典》《中华本草》规范中药名称[10-11],规范优先级为《中华人民共和国药典》《中华本草》,如:“丹皮”规范为“牡丹皮”,“山萸肉”规范为“山茱萸”。两本书籍中均未收录的药品,则录入数据时以原始数据名称录入,如“鹊豆”;采用不同炮制方法制作的一种中药,性味差别较小者,作为同种中药计入,如“炒薏苡仁”统一为“薏苡仁”;性味归经相差较大者,如“生地黄”“熟地黄”分别计入。药味的修饰词不计入,如大热、微温规范为热、温,微酸、微苦规范为酸、苦。

1.6 数据分析 采用Office Excel 2019统计高频药物、药物类别及性味归经;采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法对高频药物进行关联规则分析,提升度大于1且越高,则提示关联规则的正相关性越高[13],设置不同的支持度、置信度参数分析,进行结果进行比较,并参照既往类似研究[9,14-18],最终将参数设置为支持度≥10%,置信度≥80%,前项数≤5,提升度>1;运用Cytoscape 3.8.0构建中药复杂网络图;借助IBM SPSS Statistics 25.0对高频药物进行因子分析;使用“中医传承辅助系统(V2.50)”对数据库进行熵聚类分析[19]。使用Cytoscape 3.8.0构建中药复杂网络图,以点的大小表示中药频数的高低,通过连接线条粗细和颜色深浅代表相关程度的强弱。对频次≥10次的34味中药采用SPSS Statistics 26.0进行因子分析,得到KMO=0.509,Bartlett球形度检验P=0.000,提示各变量间存在依赖性,可以使用因子分析标准。提取方法采用主成分分析法,旋转方法使用凯撒正态化最大方差法得到旋转后的成分矩阵。使用中医传承辅助系统(V2.50)对数据库进行熵聚类分析,根据数据预读结果,当相关度设置为6,惩罚度设置为2时,提取出的药物组合较符合临床应用。

2 结果

2.1 一般情况 纳入专利复方共97首,包含407味中药,复方中最多含38味药,最少含2味药,每项专利复方包含中药平均(14.06±6.64)味。

2.2 高频药物 97首专利复方包含407味中药,药物使用总频次为1 364次,其中出现次数≥10次的药物有34味,累计使用频次568次,占总频次的41.6%,高频药物依次为黄芪、大黄、茯苓、白术、丹参。见表1。

表1 使用频次≥10次的单味中药

2.3 中药功效分类 涉及中药类别17种,出现频次排前10位的药物累计频率达90.73%,依次为补虚药349次(31.11%)、利水渗湿药153次(13.64%)、清热药124次(11.05%)、活血化瘀药115次(10.25%)、解表药62次(5.53%)、泻下药58次(5.17%)、温里药44次(3.92%)、理气药40次(3.57%)、止血药57次(3.30%)、化痰止咳平喘药36次(3.21%)。见表2。补虚药占比较大,分别为补气药148次(13.19%)、补阳药101次(9.00%)、补血药54次(4.81%)、补阴药46次(4.10%)。见表3。

表2 中药功效分类统计

表3 补虚药分类统计

2.4 中药药性 药性分为寒、热、温、凉、平5类,依次为温性药474次(35.61%)、寒性药489次(29.22%)、平性药251次(18.86%)、凉性药176次(13.22%)、热性药41次(3.08%)。见图1。

图1 中药复方专利治疗CRF中药药性统计

2.5 中药药味 中药药味分为酸、辛、咸、淡、苦、甘、涩7种,1种中药可对应多种药味,7种药味累计出现次数1 976次,高频药味依次为甘味713次(36.08%)、苦味559次(28.29%)、辛味431次(21.81%)、淡味99次(5.01%)、酸味77次(3.90%)、咸味64次(3.24%)、涩味33次(1.67%)。见图2。

图2 中药复方专利治疗CRF中药药味统计

2.6 中药归经 中药归经分为肝经、脾经、肺经、肾经、心经、胃经、膀胱经、大肠经、胆经、小肠经、心包经、三焦经12种,1种中药可对应多项归经,12种归经累计频次3 046次,归经依次为肝经546次(17.93%)、脾经490次(16.09%)、肺经450次(14.77%)、肾经451次(14.81%)、胃经321次(10.24%)、心经303次(9.95%)、膀胱经146次(4.79%)、大肠经127次(4.17%)、胆经72次(2.36%)、小肠经71次(2.33%)、三焦经9次(0.29%)。见图3。

图3 中药复方专利治疗CRF中药归经统计

2.7 高频药物关联规则分析 对频次≥10次的34味中药进行关联规则分析,共得到32条关联规则,包括两项关联7组、三项关联22组、四项关联3组。见表4～6。见图4。

图4 中药复方专利治疗CRF药物复杂网络

表4 中药复方专利治疗CRF高频药物二项关联规则分析结果(%)

表5 中药复方专利治疗CRF高频药物三项关联规则分析结果(%)

表6 中药复方专利治疗CRF高频药物四项关联规则分析结果(%)

2.8 因子分析 提取初始特征值大于1时,用药累计贡献率为69.49%,设置载荷系数最小绝对值为0.40,可提取公因子数为13个。见表7和图5。

图5 高频药物旋转因子空间成分

表7 高频药物因子分析结果(%)

2.9 熵层次聚类分析 最终提取出核心药物组合8个,获得候补处方4首。见表8、图6。

图6 中药复方专利治疗CRF药物组合网络

表8 中药复方专利治疗CRF疾病新药物组合

3 讨论

CRF病情延绵,久病则虚,久病则瘀,疾病以肺脾肾三脏亏虚为本,并贯穿始终,气虚涉阳,气化不利,水液凝聚,久聚生热,气机受阻,久则成瘀。水湿、瘀热既为疾病病理产物,又为致使病情加重的病因[20]。治疗方面,应辨别患者正气亏虚情况,选用补虚、利水、清热、化瘀等药物。该研究表明高频药物为黄芪、大黄、茯苓、白术、丹参、附子、车前子、当归、泽泻、党参等,分类以补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药为主,与CRF的病因病机相符。

中药复方专利数据库中出现次数最多的药物依为黄芪、大黄、茯苓、白术、丹参等,黄芪始现于《神农本草经》,《医学衷中参西录》谓之“善利小便”,具有补气升阳、行滞通痹、利水消肿等作用。被誉为“补药之长”“补气利尿之要药”。可治肺脾气虚引起的水肿。此外,黄芪为《金匮要略》黄芪桂枝五物汤君药,亦有益气助血行的效果。现代药理研究黄芪能使管状血管和肾脏血管扩张,改善微循环,具有一定的抗炎、降血压、降低蛋白尿的效果,且可利尿排钠,其利尿作用持久,不易产生耐药性[21-22]。其次为大黄,又名“将军”,其味苦,性寒,《本草经疏》曰:“有拨乱发正之殊。”《本经》曰:“下瘀血,血闭,寒热,破症瘕积聚……安和五脏。”具有清热泻下、逐瘀痛经的功效,恰对应CRF“标实”湿、热、瘀的病机特点。研究证实,大黄具有降低血肌酐、血尿素氮的效果,其机制和TGF-β/Smad信号通路有关[23-24]。水唯畏土,其制在脾,茯苓味甘可补,味淡能渗、性平,伍以泽泻可治水湿水肿,配以附子可治阳虚水肿,加以猪苓可治阴虚水肿。《医学启源》曰:“除湿益燥,和中益气……不思饮食,止渴,安胎。”[23-24]白术可加强健脾助运、利水渗湿之功。《本草纲目》谓:“丹参入心曰赤参。”丹参有活血化瘀、清热凉血的作用,实验研究结果示,丹参主要活性成分丹参酮ⅡA可降低CRF模型大鼠血肌酐,延缓肾纤维化[25]。其作用与丹参酮ⅡA可抑制转化生长因子-β1的表达有关[26]。

中药复方专利数据库中药味以甘、苦、辛为主,甘味补,苦味泻,辛味行,契合CRF“本虚标实”的基本病机。药性以温、寒、平性为主,《金匮要略》曰:“病痰饮者,当以温药和之。”温性药一般具有温阳利水之功,如该研究高频药物中黄芪、白术均为温药,为补虚和利水消肿要药。大多数CRF患者以水肿为主要临床表现,故用药方面应首选相对温性之药。次之药性为寒性药,水液久聚生热、久瘀化热,提示治疗CRF应灵活组方,寒热并用。归经以归肝经为主。一方面,肝主疏泄,对应CRF患者多有气机不畅、瘀阻于络的临床特点,另一方面,肝藏血,肝肾同源,精血互生,肾脏病大家王耀献教授在治疗CRF上,重视疏肝、清肝、平肝之药的应用,并取得较好的临床效果[27]。

高频药物关联规则配伍结果显示,二项关联结果以“黄芪-大黄”药对组合支持度最高。黄芪,为补药之长,大黄,为泻药之力长者,黄芪大黄相配,一补一泻,证实CRF“本虚标实、虚实兼杂”的基本病机临床。研究发现,CRF患者体内大量的代谢毒素需要经肠排泄,以胃肠道为切入点治CRF以及肠-肾轴学说成为研究热点,“黄芪-大黄”药对组合中黄芪、大黄均为主归脾经、胃经、大肠经的药物,恰对应肠-肾轴学说研究[28-29]。动物实验证实,大黄黄芪相配可改善单侧输尿管梗阻大鼠肾功能及肾间质纤维化[30-31]。三项关联结果以“附子-大黄-黄芪”药对组合支持度最高,大黄苦寒,附子大热,大黄附子相配,一寒一热,配以黄芪,有补有泻,提示CRF患者虚实兼杂、寒热兼杂的复杂病机,临床治疗CRF患者时,应仔细辨别患者正气亏虚、真假寒热情况,灵活配伍。四项关联药对以二三项关联支持度最高药对组合为基础,或加泽泻、茯苓、白术增强健脾利水之功,或加牛膝增强活血利水之效,与CRF病机病理“水、瘀”相契合。

因子分析可得13个公因子,因子F1为泽泻、猪苓、茯苓、白术、白芍、附子(利水渗湿药、利水渗湿药、利水渗湿药、补虚药、补虚药、温阳药),因子F2大黄、黄芪、益母草、附子、车前子(泻下药、补虚药、活血化瘀药、温阳药、利水渗湿药),因子F3陈皮、甘草、半夏(理气药、补虚药、化痰止咳平喘药),因子F4巴戟天、红花(补虚药、活血化瘀药),因子F5党参、杜仲(补虚药、补虚药),因子F6蒲公英、淫羊藿、川芎、熟地黄(清热药、补虚药、活血化瘀药、补虚药),因子F7丹参、熟地黄、半夏(活血化瘀药、补虚药、化痰止咳平喘药),因子F8补骨脂、菟丝子、人参(补虚药、补虚药、补虚药),因子F9肉苁蓉、厚朴(补虚药、化湿药),因子F10肉桂、当归(温里药、补虚药),因子F11黄连、车前子(清热药、利水渗湿药),因子F12车前草(利水渗湿药),因子F13白茅根(止血药)。其中补虚药共出现了15次,可见中医治疗CRF时,补虚类药物在其中占据的重要位置,并常与利水渗湿药、活血化瘀药配伍使用。因子分析与熵层次聚类具有一定的相似性,二者可相互补充、相互对照。因子F1由五苓散去桂加附子、白芍组成,泽泻直达肾与膀胱,利水渗湿,配以茯苓、白术、猪苓加强利水之功,膀胱之气有赖于阳气蒸腾,故配附子以温阳,又恐附子大辛大热伤阴,配白芍以敛阴。聚类1中,猪苓(利水渗湿),茯苓(利水渗湿、健脾、宁心安神),西洋参(补气养阴、清热生津),竹茹(清热化痰、凉血止血)。提示该药物组合以健脾利水、清热益气养阴为主,适用于气阴两虚证;聚类2中牡丹皮(清热凉血、活血化瘀),郁金(活血止痛、行气解郁、清心凉血),五加皮(祛风除湿、补益肝肾、利水消肿),细辛(解表散寒、祛风止痛、通窍),龙骨(镇静安神、平肝潜阳、收敛固涩)。提示该方以行气化瘀、清热利水为主,与因子F3+F4+F13组成及功效相似,较适用于证候特点以“瘀、热”为主的CRF患者,聚类3中,丹参(活血祛瘀、清心除烦),白茅根(凉血止血、清热利尿),金丝草(清热、解暑、利尿),益母草(活血调经、利尿消肿、清热解毒),黄芪(补气升阳、利水消肿),附子(补火助阳、散寒止痛),大黄(清热泻火、凉血解毒、逐瘀痛经),由三项关联支持度最高的组合加清热、化瘀、利尿之药组成,药物组成及功效相似于因子F2+F7,适用于临床上以肾阳衰败,水湿、瘀血内阻,久郁生热为表现的患者。聚类4中车前子(清热、利尿通淋),黄芪,大黄,西洋参,紫苏(解表散寒、行气和胃),生姜(解表散寒、温中止呕),黄连(清热燥湿、泻火解毒),车前子、黄连增强清热利尿,紫苏善调气,使气行通畅而水运复常,生姜辛散,并有利水功效,适用于临床特点以湿热证为主的患者。

综上所述,该病具有“本虚标实、虚实兼杂、寒热兼杂”的复杂病机特点,治疗上应标本兼治,注重辨别患者虚实寒热情况,灵活选择补气、补阳、利水、清热、化瘀等药物,以起桴鼓之效。该研究挖掘的核心药对及药物新组合可为临床提供参考,但仍需要进一步的临床实验验证。

利益冲突声明:无。