基于数据挖掘分析现代中药复方治疗癌性骨痛的组方规律

张庆林 侯 丽 刘丽星 李 淏 常金圆 冯 利

(1 北京中医药大学东直门医院,北京,100007; 2 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院肿瘤医院,北京,100021)

癌性骨痛(Cancer-induced Bone Pain,CIBP)是指原发性骨肿瘤或肿瘤骨转移引起的疼痛,是一种机制复杂且又独特的慢性疼痛,主要表现为躯体痛及神经痛,以持续性钝痛和爆发性痛为其特点[1]。它不仅是晚期癌症患者常见的并发症,也是导致患者生命质量下降、丧失治疗信心的重要原因[2]。目前,针对CIBP的治疗方法包括阿片类在内的“三阶梯”止痛、双膦酸盐药物治疗和放疗等,但是这些方法大多不能完全缓解CIBP,而且经常会引起恶心、呕吐、便秘等不良反应,因此临床中经常需要采用综合治疗控制疼痛[3]。近年来,中医药以其个体化、多效应、多靶点、低毒性等优势,在CIBP综合治疗中发挥了重要作用[4-6]。中西医结合治疗CIBP的治疗模式在提高止痛疗效、减轻不良反应、改善生命质量等方面表现出显著的临床获益。然而,目前医师治疗CIBP的方药不尽相同。本研究借助数据挖掘技术筛选经临床随机对照试验证实有效的中药复方,分析其组方用药规律,探讨中医药治疗CIBP的常用中药及药物组合,为后期核心药物药理研究、核心药对疗效及机制研究奠定基础,同时为临床用药及新药开发提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 本研究处方数据来源于国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine Database,CBM)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)收录的CIBP中医药治疗相关临床随机对照研究文献,检索方式:以(“骨癌痛”OR“癌性疼痛”OR“骨转移疼痛”OR“肿瘤相关性疼痛”OR“瘤性疼痛”OR“肿瘤疼痛”)AND(“中医”OR“中药”OR“中医药”OR“中草药”OR“中西医”)AND(“临床研究”OR“临床观察”OR“随机对照”)为检索策略,采用主题词检索或关键词检索,同时根据既往已发表相关综述的参考文献进行补充检索,检索时间自建库至2021年12月31日。

1.2 纳入标准 1)研究对象为明确诊断的原发性骨肿瘤或肿瘤骨转移同时伴疼痛者;2)研究文献类型为采用中医药治疗为主可合并西医“三阶梯”止痛或者双膦酸盐类治疗方案的随机对照试验;3)中医药辨证治疗疗效确切者:疼痛缓解率、卡诺夫斯凯计分、临床疗效评价三者中至少有一项明显优于对照组(P<0.05);4)文献记载处方包括口服中药汤剂和中成药;5)同一文献中与证型相应的方药只纳入基本方。

1.3 排除标准 1)无具体药物组成的中药复方;2)单味中药或药物组成仅为中药提取物;3)相同药物组成仅纳入1次。

1.4 数据库的构建和中药名称的规范

1.4.1 数据库的建立 通过Microsoft Excel 2016建立CIBP中药复方数据库,录入信息包括中药复方名称、功效主治、药味组成、剂型、性味、归经等。

1.4.2 中药名称的规范 依据2020年版《中华人民共和国药典(一部)》[7]及“十三五”规划教材《中药学》[8]对处方中出现的中药名称、药性、药味进行规范。如将同药异名的仙灵脾规范为淫羊藿,山萸肉规范为山茱萸,北芪规范为黄芪;炮制方法不同的如炒山楂、焦山楂、生山楂均统一为山楂。把药性味微辛、微甘、微苦、微寒、微温等统一为辛、甘、苦、寒、温。

1.5 统计分析 采用Microsoft Excel 2016对中药组成、功效、性味归经进行描述性统计。应用SPSS Modeler18.0软件Apriori算法对高频药物进行链接强度和关联分析,设置支持度≥25%,置信度≥60%,提升度>1,最大前项数为2[9-10],并通过Sytoscape 3.9.0构建对关联分析结果进行复杂网络可视化;运用SPSS Statistics 26.0采用Pearson相关系数和组间联接的方法对33味高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 用药频次、功效统计 初筛相关文献368篇,按照纳排标准,最终62项随机对照试验研究进入本次分析,共4 863例患者,其中观察组2 413例,对照组2 450例。累计应用中药复方62首,涉及中药139味,总频次715次。高频药物(频次≥总频次10%)共33味,使用频次449次。用药频次由高到低排列,频次最高的是熟地黄,共30次,其后依次为骨碎补29次、补骨脂24次、全蝎23次、甘草21次。见表1。

对139味中药进行药物功效分类,结果显示,使用频次最高的是补虚药,共229次(32.03%),其次为活血化瘀药127次(17.76%)、清热药80次(11.19%)、平肝息风药61次(8.53%)、祛风湿药53次(7.41%)。见图1。

图1 治疗CIBP的中药功效频次(次)

2.2 中药性味归经分析 对139味中药进行性味归经统计分类,四气五味分析结果显示,温性药使用频率最高(340次,占47.55%),其次为平性药(187次,占26.15%)、寒性药(133次,占18.60%)(18.60%)、凉性药(39次,占5.45%)和热性药(16次,占2.24%)。五味分析结果显示甘味药使用频次最高(310次,占43.36%),其次分别是辛味(267次，占37.34%)、苦味(215次，占30.07%)等。归经频率依次是肝经472次(27.91%)、肾经322次(19.04%)、脾经278次(16.44%)。见图2。

图2 治疗CIBP复方中药的四气五味及归经统计

2.3 高频药物关联规则分析结果 对高频药物进行链接强度和关联分析,共获得13条两项关联药物、3条三项关联药物,在两项关联规则中“熟地黄→骨碎补”的支持度最高。见表2。为直观展示药物间的相互关联,运用Sytoscape 3.9.0构建高频药物复杂网络。见图3。

图3 中药复方治疗CIBP高频中药关联规则复杂网络

表2 中药复方治疗CIBP的关联规则分析结果(%)

2.4 高频药物聚类分析结果 对33味高频药物进行系统聚类,结果显示可将高频药物分成6类(C1～C6)。C1:熟地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、山楂、神曲、威灵仙、僵蚕、半枝莲、白花蛇舌草、桑寄生、山慈姑。C2:骨碎补、淫羊藿。C3:补骨脂、黄芪、全蝎、地龙、蜈蚣。C4:杜仲、续断、白芥子、三七、延胡索、白芍。C5:当归、川芎、牛膝、甘草、白术。C6:女贞子。见图4。

图4 中医药治疗CIBP聚类分析树状图

3 讨论

CIBP为现代医学病名,以昼轻夜重、缠绵难愈为其典型临床表现,中医学将其归于“骨疽”“骨瘤”“骨痹”和“痛症”等范畴[11]。《灵枢·刺节真邪》中“有所结,深中骨,气固于骨,骨与气并,日以益大,则为骨疽”中记录了骨肿瘤和肿瘤骨转移的形成原因[12]。清代《外科证治全书》中“贴骨而生,极疼痛”生动描述了CIBP的疼痛特点。《素问·举痛论篇》还对疼痛进行了详细论述,并指出“寒邪”是引发疼痛的主要因素,其病机为“不通则痛”。《医宗必读》曰:“积之成者,正气不足,而后邪气踞之。”强调正气不足,脏腑功能失调是肿瘤发生的重要内因。目前有关CIBP的病因病机尚无统一标准,但始终围绕“正虚邪入,相互搏结,伤骨成瘤致痛”的观点[13]:一方面因为邪气趁虚而入,导致骨肿瘤的发生与发展,肿瘤阻滞局部气血经络引发剧烈疼痛;另一方面又因晚期肿瘤患者素体本虚,无力推动气血津液运行,加重局部气血瘀滞情况,从而表现出昼轻夜重、缠绵难愈的病症特征。本病病位在肝肾,病理因素为瘀毒互结,因虚致病、因实致痛,本虚和邪实互为因果,形成恶性循环。

不同医家治疗CIBP的理法方药均有其独到之处,然而特殊性之中亦蕴藏着普遍规律。

3.1 补肝益肾扶其正 研究所得药物中以补虚药应用最多,其中熟地黄、补骨脂、桑寄生、牛膝等补益肝肾之品所占比例最高。性味归经分析结果显示:四气以温为首,五味以甘为最,甘温补虚,主归肝、肾二经。聚类分析中C1以经方六味地黄丸为基础,功专补益肝肾。早在《黄帝内经》中便有“肾藏精主骨”“肝藏血主筋”和“肝肾同源”等相关记载,其强调了肝肾与筋骨之间关系:生理状态下,肝肾相互滋生,肾精气充足,肝血充盛,则筋骨强健;病理状态下,一方面若肾中精气不足,则骨骼失养,正虚邪入,癌毒侵入骨骼并不断消耗肾中精气,精气夺则虚,致使肾精亏虚,肝血乏源;另一方面,肿瘤患者情志不畅,气机郁结,肝失疏泄,日久及肾,最终导致肝肾双亏的证候特点。因此,补肝益肾是CIBP的重要辨证治疗思路。李菁等[14]从病因病机、病理生理等角度阐释了补益肝肾治疗CIBP的理论依据。实验研究亦表明,熟地黄、骨碎补、淫羊藿等补益肝肾类中药可以通过调节和修复肾脏功能,从而调控骨代谢的相关基因的表达水平,调整成骨细胞和破骨细胞功能的动态平衡[15]。

3.2 温阳活血祛其邪 CIBP属本虚标实之证,治疗时应以标本兼顾、攻补兼施为基本原则[16]。《黄帝内经》中“积之始生,得寒乃生”和“痛者,寒气多也,有寒故痛也”均指出CIBP之标主要为寒邪,治疗“血气者,喜温而恶寒,寒则泣而不能流,温则消而去之”,提示应当遵循“寒者热之”的治疗方法。本研究药性分析显示,治疗CIBP中药药性以温热药为首,体现了温阳散寒法为治疗CIBP的重要方法。寒为阴邪,其性凝滞,主收引,易致经脉拘急,血行不畅,从而引发疼痛,故组方常需配伍活血化瘀之品。本研究中药功效频次分析显示,活血化瘀药为第二大常用药类,高频中药骨碎补、当归、川芎等均有活血化瘀之效。

3.3 佐以虫药通其络 “癌毒”作为CIBP重要的致病因素,具有极顽固、易转移、伤正气等特点,使得CIBP与普通疼痛具有显著区别。因此治疗上常佐以血肉有情的虫类药,取其“以毒攻毒,通络散结”之效[17]。本研究高频药物中全蝎、地龙、蜈蚣、僵蚕均为虫类药,聚类分析C3中亦以虫类药为代表。研究显示,全蝎提取物可以通过抑制骨破坏、脊髓星形胶质细胞和小胶质细胞活化,对骨癌疼痛模型大鼠具有镇痛作用[18]。但是由于虫类药大多有一定毒性,药性峻猛,是常见的过敏原,因此在应用时需要注意炮制方法、药物配伍且剂量不宜过大,以免攻伐太过。

3.4 “熟地黄-骨碎补”为治疗CIBP的核心药对 关联规则分析显示,支持度最高的药对为“熟地黄→骨碎补”,并在整体复杂网络图中表现出强关联,提示“熟地黄→骨碎补”是中药复方治疗CIBP的核心药对。二者配伍,具有补益肝肾,益精填髓,活血化瘀之效,体现了中医药治疗CIBP攻补兼施、标本兼顾的核心内涵。实验研究显示,熟地黄和三七复合物可减轻骨关节炎大鼠的疼痛和保护软骨[19]。高明珠[20]研究发现骨碎补提取物可以促进Ⅱ型胶原的表达、诱导骨髓间充质干细胞分化成软骨细胞。

综上所述,本研究发现中药复方治疗CIBP呈现以补益肝肾、活血通络的证治规律,与骨癌痛”核心病机“肝肾亏虚,瘀毒互结相符。临床治疗应以甘温药补虚扶正为主,同时要注重活血通络祛邪为辅,体现了中医药对CIBP攻补兼施、标本兼顾的治疗特点。

利益冲突声明:无。