中成药在防治食管癌中的研究进展Δ

柳 芳,刘 青,贾立群,娄彦妮#

(1.中日友好医院药学部,北京 100029;2.中日友好医院中西医结合肿瘤科,北京 100029)

根据国家癌症中心数据,2020年我国恶性肿瘤新发病例中,食管癌居第6位;恶性肿瘤死亡人数中,食管癌居第4位,相对预后较差。目前,食管癌的治疗方法主要有手术、放化疗、免疫治疗以及中医药治疗。虽然中医古代文献中无食管癌的病名,但根据其症状和体征应属于中医“膈中”“噎膈”和“反胃”等范畴。已有研究结果表明,针对食管癌的治疗,中医药联合放化疗在提高临床疗效、降低不良反应、改善症状和提高患者生活质量方面取得了不错的进展[1-3]。与传统中药汤剂相比,中成药具有疗效确切、服用携带方便的特点,近年来在食管癌治疗中的临床应用研究逐年增加。现已获批可用于食管癌的中成药共10个,包括可用于食管癌前病变食管黏膜上皮不典型增生和食管癌的增生平片、噎膈丸、食道平散、金蒲胶囊、复方天仙胶囊、消癌平胶囊、安替可胶囊和通关藤注射液,以及配合放化疗使用的珍香胶囊和云芝糖肽胶囊。为了促进食管癌治疗中的中成药合理使用和后续中药新药的研发,本文对上述已获批用于食管癌的中成药以及其他中成药在防治食管癌方面的现代研究进行综述,并从干预食管癌前病变、治疗食管癌、联合放化疗协同增效方面进行梳理。

1 中成药干预食管癌前病变

《中西医结合食管癌治疗方案专家共识(2021年版)》[4]中推荐增生平片或六味地黄丸预防癌变。增生平片由山豆根、拳参、北败酱、夏枯草、白鲜皮和黄药子组成,适用于食管和贲门上皮增生属于热瘀内结者,可降低重度不典型增生发生癌变[5];使脾虚热瘀型食管癌低级别上皮内瘤变患者的食管黏膜好转,口干等症状改善[6];同时,可提高食管及贲门癌术后患者远期生存率[7]。六味地黄丸最早记载于《小儿药证直诀》。中日友好医院李佩文教授[8]采用六味地黄丸治疗食管重度增生患者211例,发现2年后癌变率仅1.9%,明显低于安慰剂组(8.3%)。在Barrett食管诱发腺癌动物模型中给予六味地黄方,腺癌发生率为9.09%,低于使用0.9%氯化钠溶液的对照组(36.36%),初步证实六味地黄方有降低Barrett食管癌变的趋势[9]。噎膈丸为河南省民间流传的验方,由核桃仁、白果仁、柿饼、小茴香、黑芝麻、麻油、大枣和甘草组成,可用于食管黏膜上皮不典型增生及食管癌的辅助治疗,有较好疗效[10]。除此之外,医院制剂复方苍豆丸、天龙合剂在治疗食管重度增生方面也取得了较好疗效。复方苍豆丸由苍术、山豆根、绿茶组成(剂量比为3∶3∶1),连续服药2年后食管癌变率仅为1.5%,重度增生好转率为79.5%[11]。天龙合剂由壁虎、冬凌草、拔葜、藤梨根、人参、黄芪、云苓、生薏苡仁、山楂、莪术和八月札组成,可诱导食管癌前病变细胞凋亡[12]。

2 中成药对食管癌的治疗作用

对于不适合、不耐受或不愿意接受手术、放化疗或免疫治疗的食管癌患者,多以中医药进行支持治疗。中成药食道平散由人参、西洋参和紫硇砂等组成,具有松弛食道平滑肌、消肿镇痛的作用,对肿瘤有抑制作用[13];可缓解中晚期食道癌患者进食困难症状[14];联合紫杉醇、顺铂化疗方案,可提高临床总有效率[15]。金蒲胶囊可用于食管癌痰湿瘀阻及气滞血瘀证患者,有效率为78.85%,部分肿瘤明显缩小,患者吞咽困难和疼痛症状缓解[16]。25例食管癌患者术前使用复方天仙胶囊,服药30 d后,病灶部分缩小和稳定者占92%[17]。349例复发的晚期食管癌患者单独使用复方天仙胶囊后的缓解率为1.2%,好转率为2.0%,稳定率为77.0%;若联合放化疗,可提高完全缓解率[18]。消癌平胶囊由傣医传统抗肿瘤药通关藤制成,可有效改善食管癌患者的症状,降低机体肿瘤标志物和侵袭细胞因子水平,提高客观缓解率[19]。通关藤注射液可用于食管癌的治疗,能够有效抑制人食管癌KYSE150和Eca109细胞增殖,通过调控细胞周期蛋白(Cyclin)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路引起G0/G1细胞周期阻滞[20]。消癌平注射液联合化疗,可明显提高食管癌患者的近期疗效,延长患者的中位生存期,降低化疗不良反应[21];消癌平注射液联合紫杉醇、顺铂方案治疗晚期食管癌患者,可提高临床缓解率[22]。安替可胶囊可用于食管癌瘀毒证,可改善微循环作用、降低血液黏稠度来改善肿瘤局部血液循环,使局部氧浓度增加,乏氧细胞比例减少,从而提高肿瘤细胞对放射的敏感性。老年食管癌患者接受放疗的同时口服安替可胶囊治疗,其近期疗效、远期疗效及生活质量均优于单纯放疗组[23]。六神丸源于《雷允上诵芬堂方》,由珍珠粉、牛黄、人工麝香、雄黄、冰片、蟾酥6味中药组成,有研究采用六神丸治疗晚期食管癌,取得了较好疗效[24]。动物研究结果表明,六神丸对人食管癌移植瘤具有较好的抑瘤作用,可抑制瘤旁组织中基质金属蛋白酶表达,抑制食管癌移植瘤的浸润转移[25-26]。

3 中成药联合放化疗增效

中医药不仅有治疗作用,临床中更多的是用于配合手术、放化疗起到协同增效作用,减少不良反应的发生。珍香胶囊为国家保密品种,配合放疗可加快食管癌消退速度,提高有效率,缓解放疗时的口干、大便秘结症状[27]。动物研究结果表明,珍香胶囊对人食管癌裸鼠移植模型的抑瘤率达75%[28]。云芝糖肽胶囊为多糖肽聚合物,具有一定的免疫保护作用[29];联合紫杉醇与奈达铂治疗中晚期食管癌患者,可提高临床疗效,提高免疫功能[30]。在食管癌方面研究较多的中成药还有华蟾素片、平消胶囊、复方斑蝥胶囊、西黄丸和六神丸等。已有研究结果表明,华蟾素胶囊联合化疗可降低老年晚期食管癌患者胃肠道反应和白细胞减少的发生率。与单纯放疗相比,联合应用华蟾素胶囊可提高治疗有效率,减少不良反应[31]。与同步放化疗联合治疗晚期食管癌时,华蟾素胶囊组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著提高[32]。平消胶囊由张仲景《金匮要略》中的硝石矾石散演变而来,其联合奥沙利铂治疗食管癌患者,可延长患者的无进展生存期,同时改善免疫功能[33];其联合放疗治疗老年食管癌患者,可显著提高总有效率,提高患者生活质量[34]。复方斑蝥胶囊由斑蝥、人参、黄芪、刺五加和三棱等组成,联合放化疗治疗晚期食管癌患者,可提高总有效率,使患者症状评分得到改善[35]。西黄丸是中医传统抗肿瘤名方,中晚期食管癌同步放化疗时联合应用西黄胶囊,可缓解患者吞咽困难程度,降低急性放射性食管炎的发生率并延缓其发生时间[36]。另外,还有些院内中药制剂,如豆根管食通口服液(组方为山豆根、制天南星、黄药子、姜半夏、沉香和郁金等)联合化疗治疗晚期食管癌,可提高总有效率[37]。实验研究发现,豆根管食通口服液含药血清可抑制食管鳞癌细胞KYSE450增殖,上调miR-177表达并下调血管内皮生长因子(VEGF)表达,减少肿瘤细胞的迁移,抑制血管生成[38]。扶正减毒颗粒由生黄芪、当归、生地、天花粉、地榆和黄芩等组成,可减轻食管癌患者放疗时的口干、纳呆、咽痛和心烦失眠等症状[39]。

中药注射剂中,除了通关藤注射液外,开展食管癌应用研究的还包括华蟾素注射液、鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液和复方苦参注射液。华蟾素注射液联合化疗治疗中晚期食管癌可提高有效率[40];与放疗具有协同增效作用,可提高生存率,对放疗引起的白细胞降低有保护作用[41]。基础研究结果表明,华蟾素注射液可显著抑制食管癌细胞体外增殖,诱导食管癌细胞KYSE-70凋亡,造成细胞内活性氧过量积累,谷胱甘肽含量降低[42];下调环指蛋白2的表达,抑制细胞周期蛋白激酶4基因水平,并提高抑癌基因p16的表达,从而阻止DNA的合成和细胞生长[43];可通过影响B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)蛋白/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2/Bax)通路降低食管癌细胞存活率,对氟尿嘧啶的抗肿瘤活性具有增效作用[44]。鸦胆子油乳注射液联合放化疗治疗中晚期食管癌,可提高有效率,减轻放化疗对患者免疫功能的损伤,降低VEGF水平,从而降低肿瘤转移率[45-46]。康莱特注射液联合化疗,可有效缓解晚期食管癌患者疼痛[47];联合放疗,可提高患者对放疗的耐受性,降低食管炎的发生率[48];同时可提高围手术期患者的免疫功能[49]。复方苦参注射液联合放疗治疗老年中晚期食管癌患者,可显著提高有效率,降低患者血清癌胚抗原、糖类抗原-199水平,显著改善患者免疫功能[50];联合化疗,可减少不良反应的发生[51]。动物研究结果显示,复方苦参注射液可下调磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路相关蛋白的表达[52]。

4 小结

综上所述,中成药治疗食管癌疗效确切,既可单独使用,也可配合放化疗协同增效,减轻不良反应,改善患者生活质量。但目前研究中的中成药多用于食管癌见气滞血瘀、气虚血瘀、痰瘀内阻、热毒瘀结证者,而食管癌后期以津亏、阴虚为主。剂型方面,考虑目前中成药以片剂、丸剂、胶囊剂为主,而食管癌患者多吞咽困难,因此,在后期新药开发时建议选择液体制剂。另外,中成药在食管癌防治方面尚缺少大样本、多中心的临床研究,作用机制研究有待深入。本文综述了中成药防治食管癌的研究进展,以期促进中成药的合理使用,并对后续食管癌治疗中的中成药再研究、中药新药开发提供参考。