针灸通过调控激素水平治疗原发性肥胖的作用机制综述*

林菁菁，徐世芬，胥 琨，殷 萱

（上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071）

随着现代社会进步和发展，肥胖症的发病率在近年间呈大幅上升趋势，全球已有超20亿人被确诊为肥胖[1]。《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》认为，体质量指数（BMI，即体质量/身高2）≥28 kg/m2即可诊断为肥胖。肥胖不仅仅会造成患者外表上的改变，更重要的是会影响机体内环境，是脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病、卒中及多种癌症的危险因素。因此肥胖症是目前亟需解决的公共健康问题。肥胖可以分为原发性肥胖和继发性肥胖，其中原发性肥胖是指没有明显诱发因素引起的肥胖，占肥胖的大多数。针对原发性肥胖的减肥方法包括药物、饮食、锻炼、手术等，但它们难以坚持，还有可能会导致一系列如倾倒综合征、神经性厌食、自杀风险增加等副作用[2]。中医针灸在这方面表现出了安全、有效、无毒副作用的优势。研究发现，针灸可以调节体内糖脂代谢变化，恢复下丘脑-垂体-肾上腺皮质的功能，减少脂肪堆积，达到减重效果。本文检索了近5年来关于肥胖发病机制的文献，发现激素系统的紊乱是导致肥胖的重要因素之一，也是未来开展针灸治疗研究的一大热点。因此本文将有关原发性肥胖的发病机制中激素紊乱方面以及近年来开展的针灸治疗进展进行综述，以期为针灸治疗肥胖症的临床应用提供理论基础，为之后开展相关机制研究提供参考。

1 瘦素、胃饥饿素和血清素是治疗肥胖的切入点

瘦素、胃饥饿素与血清素都是通过影响下游刺鼠相关蛋白（agouti-related protein，AGRP）影响食欲进而改变体质量。其中瘦素与血清素可以减少AGRP表达进而抑制食欲，使体质量降低；而胃饥饿素可刺激AGRP表达，使得食欲提高，体质量增加。笔者将三者共同阐述如下。

1.1 针灸对于瘦素的调控 瘦素是脂肪组织分泌的一种激素，在人体中主要起到抑制食欲的作用[3]。瘦素受体（leptin receptor，LEPR）在人体中广泛分布并参与维持人体能量平衡，其中LEPRb亚型在能量平衡中起重要作用[4]。瘦素通过激活JAK2-STAT3通路影响人体相关代谢[5]。LEPR有3个酪氨酸残基，但与减重效应关系最密切的是Y1138。在JAK2蛋白被激活后，其会激活下游的LEPR以及其胞质中的Y1138位点，Y1138进而和STAT3蛋白结合产生后续效应[4]。在人体激素中心下丘脑中表达LEPR的有阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）AGRP/神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）神经元。在LEPR被激活后，POMC产生α-黑素细胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormones，MSH），作用于下游的黑皮质素4受体（melanocortin 4 receptor，MC4R）产生厌食效应，而MC4R被敲除的小鼠会显示出严重的肥胖；AGRP/NPY神经元的激活则会产生α-msh肽的拮抗剂，使食欲增加、体质量上升[6-7]。

已有实验证明了针灸通过改变血液中瘦素含量治疗肥胖症的有效性和可行性[8-9]。肥胖往往伴随了全身不同程度的瘦素抵抗，随着肥胖的加重，瘦素抵抗明显。针刺不仅可以减少瘦素分泌[10]，还可以增加LEPR表达[11]，提高瘦素敏感性[10-11]，使食欲下降，进而达到减重的效果。莫灿婷等[12]针刺肥胖模型大鼠，取穴关元、中脘，以及双侧足三里、天枢、丰隆和阴陵泉，每次留针30 min，1次/d，每治疗5 d休息1 d，一共治疗30 d，发现针刺治疗显著降低了肥胖大鼠的摄食量，减轻了大鼠的体质量及其脂肪组织的大小。其作用机制可能与针刺能够降低血清瘦素浓度，增加下丘脑中瘦素的蛋白表达水平，促进JAK2、STAT5蛋白的磷酸化，从而激活Leptin/JAK2/STAT5信号通路密切相关。研究结果证明了针刺可以通过调控瘦素发挥控制食欲、增加能量消耗而达到减重效果。田小慧等[11]通过建立胰岛素抵抗肥胖大鼠模型，采用电针中脘、关元、足三里、丰隆穴，30 min/次，隔日1次，一共8周，发现电针治疗可显著降低大鼠体质量及进食量。其可能与电针降低下丘脑瘦素蛋白浓度，增加下丘脑LEPR浓度，提高瘦素与其受体结合率有关。万钰茜等[13]通过建立Y123F雄性肥胖小鼠模型，针刺中脘和双侧足三里穴，发现针刺可以降低体质量，减少肝脏大小，缩小肝脏脂肪空泡。其效应可能是针刺降低血清瘦素水平引起的。以上实验可说明针刺减重的效应之一可能是提高LEPR敏感性，进而激活瘦素相关通路发挥作用。

1.2 针灸对于胃饥饿素的调控 胃饥饿素是由胃黏膜细胞分泌[14]，可以提高食欲的一个28氨基酸的肽类激素。它需要经过胃饥饿素o-酰基转移酶（ghrelin O-acyltransferase，GOAT）的修饰才能激活其受体GHSR1a[15]，所以其活性很大程度受GOAT影响。胃饥饿素系统包括胃饥饿素、GHSR1a及GOAT。GHSR1a在下丘脑弓状核中表达NPY和AGRP的神经元中高度表达。胃饥饿素可以通过胃饥饿素-下丘脑途径，提高食欲，进而促进人体能量平衡[16]。胃饥饿素能促进脂质合成和贮存，刺激摄食，减少能量消耗，最终引起体质量增加[17]。

针灸可以通过降低机体对胃饥饿素的敏感性进而改善肥胖症状。GÜÇEL F等[18]通过针刺40名BMI>30 kg/m2肥胖女性的合谷、神门、足三里、内庭和三阴交穴，发现针刺可以有效减重，同时血清中循环胃饥饿素水平提高，可以认为针刺的关键作用之一是降低机体对于胃饥饿素的敏感性。吴曼婷[19]的动物实验也支持这一结论，针刺可升高肥胖模型大鼠血清胃饥饿素水平，降低食欲和体质量。张荣强等[20]检索针灸减重相关随机对照试验并进行Meta分析发现，针刺可以提高循环胃饥饿素水平，帮助患者进行体质量控制。JANG J H等[21]通过针刺C57BL/6模型小鼠足三里或曲池穴位发现，针刺可以显著提升肠道转运速率，减少营养物质的吸收，再次印证这个机制可能是由于针刺上调了胃饥饿素水平，降低机体对于胃饥饿素的敏感性产生的。

1.3 针灸对于5-羟色胺的调控 5-羟色胺（serotonin，5-HT）是由色氨酸经色氨酸羟化酶和芳香族氨基酸脱羧酶的转化，形成的一种具有抑制食欲作用的激素。5-HT中可以调控中枢介导食欲抑制作用的是5-HT1B、5-HT2C和5-HT6亚型。它们抑制食欲的机制分别为：5-HT1B受体被激活，降低了AGRP（MC4R拮抗剂）的表达，增加了α-msh（MC4R激动剂）水平，两者共同导致MC4R激活增加，食欲被抑制；5-HT2C受体有一些直接位于POMC神经元，其被激活直接导致α-msh释放增多；而拮抗5-HT6受体会使得抑制POMC的GABA减少，也会使α-msh增多[22]。

针灸可以通过提高5-HT水平来控制体质量。针刺可以提高脑组织中及外周5-HT水平，进而抑制中枢食欲，增加肠道蠕动，产生减肥效果[23]。研究[24-25]发现，针刺可以降低肥胖模型大鼠下丘脑色氨酸和5-羟吲哚乙酸浓度，增加中间产物5-HT浓度，抑制大鼠食欲，推测针灸可以通过5-HT途径减少食欲，降低大鼠体质量。RICHARDS D等[26]的临床试验也支持这一结论，其运用耳针刺激超重人群耳部神门和胃部，2次/d，共4周。结果表明，耳针刺激耳部神门和胃部可以降低受试者体质量，抑制食物摄取。其机制可能与耳针刺激提高5-HT水平、增加胃平滑肌张力，从而抑制食欲有关。

2 胰岛素、胰高血糖素样肽1、肽YY及脂联素是糖脂代谢的关键

人体内一些重要的调节血糖的激素也可以帮助控制体质量，下面笔者将论述胰岛素、胰高血糖素样肽1、肽YY及脂联素是如何在控制体质量方面发挥作用的，以及针灸对其的调节作用。

2.1 针灸对于胰岛素的调控 胰岛素是胰腺β细胞分泌的，在人体内唯一具有降血糖作用的激素。其循环水平也与体脂含量成正比[27]。胰岛素与瘦素一样在人体内广泛表达[28]，并参与维持人体能量平衡，是参与代谢非常重要的一个因子。过去的大多数研究都聚焦于胰岛素的降血糖作用。随着科研的进展，人们意识到它还可以减脂。经研究，胰岛素通过胰岛素受体底物/磷脂酰肌醇3-激酶途径传播与代谢相关的信息[29]。胰岛素受体底物蛋白的酪氨酸磷酸化介导胰岛素的信号传递，进而与磷脂酰肌醇3-激酶等效应蛋白相互作用引起后续生理活动。不同程度胰岛素抵抗患者的胰岛素信号传递途径受损，其并不能传递给大脑外周已经有足够多能量的信号，因此机体就会一直处于正能量平衡（即摄入大于消耗的机体能量水平）而引起肥胖。此外胰岛素还可能通过抑制核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）途径实现抗炎效果进而抑制肥胖进程[30]。具体而言：胰岛素抑制活性氧和氧的产生，并在巨噬细胞内激活IKKβ来磷酸化抑制剂κB，使其进行蛋白体降解，释放NF-κB进入细胞核，而NF-κB会刺激促炎蛋白因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1和基质金属蛋白酶等的转录，加重肥胖。

沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）可以调控NF-κB。NF-κB会促进促炎症因子分泌，加重肥胖。王文炎[30]通过电针肥胖模型大鼠发现，电针及SIRT1激动剂都可以使大鼠血清胰岛素水平降低。表明胰岛素抵抗变小，机体不需要额外生成更多胰岛素来满足机体需要。如果抑制SIRT1信号则胰岛素分泌水平与肥胖模型大鼠相似。此外还有许多文献能够证实这一观点。黄琪等[31]电针胰岛素抵抗肥胖大鼠发现，其可以降低血中胰岛素及肿瘤坏死因子-α、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1表达水平。由于这些炎症因子与胰岛素抵抗的发生密切相关，电针可能是通过减少组织炎症的发生进而控制机体胰岛素抵抗，最终减缓肥胖进程。马建华等[32]通过建立2型糖尿病肥胖大鼠模型，针刺中脘、天枢、足三里和三阴交穴位，留针30 min，1次/d，共10 d治疗。结果表明大鼠Lee’s指数、脂肪湿重显著降低，其作用机制可能与减少循环胰岛素水平，降低机体胰岛素抵抗有关。何军锋等[33]电针肥胖模型大鼠四白、天枢、足三里、内庭穴位，发现大鼠体质量、三酰甘油、极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）下降，推测其作用机制与电针提高胰岛素受体底物1表达，缓解胰岛素抵抗有关。田玲等[34]使用单纯性肥胖模型大鼠，采用电针曲池、中脘、关元、后三里、丰隆、三阴交，2 Hz低频刺激，1次/d，共28次治疗，发现电针组大鼠大网膜、心周、肾周脂肪质量显著低于模型组，推测其机制可能与降低血清中胰岛素浓度有关。尹刚等[35]针刺肥胖糖尿病模型大鼠足三里、三阴交穴位，发现针刺组大鼠Lee’s指数下降，肝细胞结构排列清晰，脂肪细胞数量明显变少，胰岛素抵抗指数、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）下降，其作用机制可能与降低P66shc蛋白、PKCβ mRNA表达，抑制PKCβ/P66shc通路，从而改善胰岛素抵抗有关。

2.2 针灸对于胰高血糖素样肽1的调控 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是由肠道L细胞分泌的由31个氨基酸组成的激素，且与胰高血糖素共享一个前体——胰高血糖素原。其受体在肠内分泌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞及神经细胞等细胞中广泛表达。

GLP-1的生理功能是抑制食欲及胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌及降低体质量。GLP-1促进胰岛素分泌的机制为：肠L细胞会感知肠道内的营养物质（尤其是糖和脂质），并释放GLP-1，从而刺激下游胰岛β细胞分泌胰岛素[36]。GLP-1抑制胰高血糖素分泌、降低体质量的机制为：GLP-1可以诱导β细胞增殖及分泌生长抑素[37]，而生长抑素反过来又抑制胰高血糖素分泌，进一步增强胰腺降血糖的能力。周围组织中葡萄糖浓度降低时，其可以被直接消耗掉，故肝脏就无需将其转变为脂肪储存下来。GLP-1抑制食欲降低体质量的机制为：外周GLP-1的分泌会影响中枢GLP-1的分泌，进而产生一系列效应——外周GLP-1结合分布在迷走神经的GLP-1受体，使迷走神经兴奋进而刺激位于孤束核上表达胰高血糖素原的神经元，使中枢GLP-1分泌增多，同时中枢GLP-1进一步与大脑弓状核中黑皮质素受体结合[38]，引起了随后的食欲降低。但也有人不认可这个机制：由于GLP-1的半衰期大约只有几分钟[39]，再加上体内的二肽基肽酶4可以水解大多数GLP-1，使得可以通过神经系统发挥作用的GLP-1非常有限。但可以肯定的是GLP-1可以有效降低体质量。

研究者通过查阅文献验证了针灸可通过调控GLP-1影响体质量的作用。LIU J M等[40]采用穴位电刺激的方法刺激肥胖大鼠足三里，发现大鼠食物摄入量明显减少，体质量和血糖降低，GLP-1水平升高，结合GLP-1的生理功能可以合理推测其是通过增加GLP-1的水平降低了大鼠的血糖和体质量。同样，吴曼婷[19]使用“固本培元、健脾和胃”法针刺肥胖模型大鼠也发现这一现象。在这一过程中大鼠的内脏脂肪质量也显著减轻。临床方面，高立明等[41-42]电针治疗单纯性肥胖志愿者同样印证了这一结论。他使用电针仪治疗患者，1次/d，30 min/次，共7 d，发现针刺同样可以增加GLP-1的敏感性来加强其减脂作用。FIROUZJAEI A等[43]电针治疗超重/肥胖2型糖尿病患者，取穴天枢、大横、水道、中脘和气海，频率为15Hz/10mA，30min/次，隔日1次，共3周，发现治疗组患者体质量、BMI指数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和游离脂肪酸均改善。这种效应可能与针刺减少了GLP-1的分泌，增加了机体敏感性有关。

2.3 针灸对于肽YY的调控 肽YY（peptide yy，PYY）是一种由36个氨基酸组成的激素，属于“NPY家族”的一员，其成员还有胰多肽和神经肽Y。与GLP-1相似，PYY也共同由肠L细胞合成和分泌，由二肽基肽酶4降解。其受体在下丘脑，是一种G蛋白偶联受体，分别为Y1、Y2、Y5。PYY与Y2受体结合可以抑制食欲以及胃肠道运动，与Y1受体结合可以改善胰岛β细胞功能[44]，进而促进血糖降低。其中Y2受体由381个氨基酸组成，在脑、交感神经和副交感神经以及胃肠组织中表达，可以抑制食物摄入和小肠运动。PYY对于减重的有效性已经在临床中得到证实。TAN T M M等[45]研究表明PYY类似物缓释制剂Y14经皮下给药可以有效地降低受试者体质量。

徐斌等[46]临床治疗34例单纯性肥胖患者发现针刺可以提高胰岛素敏感性和PYY指标，降低体质量。除此之外LIU J M等[40]和吴曼婷[19]的动物实验也支持以上结论。结合PYY的生理作用可以推测针刺减重的作用机制之一是激活PYY通路[47-48]，改善胰岛β细胞功能，降低外周血糖浓度，进而减少脂肪囤积、降低食欲，抑制胃肠运动，最终减重。但可能由于样本量太小，存在一定误差，徐斌等[46]的实验中PYY与胰岛β细胞功能之间的关系并不明显，后续还需要更多证据验证其相关性。

2.4 针灸对于脂联素的调控 脂联素是主要由脂肪组织分泌的一种脂肪因子，它可以促进糖脂代谢。脂联素具有3种形式[49]：三聚体、六聚体及具有12～18个亚基的多聚体。其分子量越高生物活性越大。但循环中的脂联素是以三聚体形式存在的[50]。因其受体在全身广泛表达，所以其对于机体的糖脂代谢起着至关重要的作用。它是目前为止唯一一个与身体总脂肪量及内脏脂肪量成反比的脂肪因子[51]。

脂联素可以促进机体摄取循环葡萄糖，葡萄糖转运蛋白Glut4可以增加肌肉组织摄取葡萄糖，而此过程需要脂联素受体信号的参与[49,52]。因此，脂联素可以改善循环血糖浓度，进而改善机体内环境，并增加能源物质的利用。此外，脂联素对于脂代谢的影响体现在它可以提高脂蛋白脂肪酶的活性和增加VLDL受体，抑制血清载脂蛋白-ciii（脂蛋白脂肪酶抑制剂），因而可以使血浆中的VLDL分解加快，降低TG浓度[53]，有效降低血脂。脂联素还可以通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）和PGC1α的活性增加脂肪酸氧化[49]，或者通过激活AMPK信号通路[54]使脂肪酸转运蛋白4和脂肪酸结合蛋白转运增加，进而激活β氧化酶，增强脂解作用。

针灸可以有效增加机体循环脂联素浓度从而改善肥胖状态[55]。段浩茹等[56]电针Zucker肥胖大鼠的脾俞、胰俞、足三里、三阴交等穴位后，发现电针可以有效改善肌肉纤维的乱序状态以及空腹血糖、总胆固醇、TG、LDL等糖脂代谢指标；且与模型组比较，电针组脂联素·PPARα·脂联素受体1水平明显升高。说明电针可能是通过激活脂联素受体，进而激活PPARα增强脂质代谢。YU Z等[57]电针肥胖模型大鼠足三里、内庭、天枢，以2 Hz和15 Hz交替频率，持续15 min，1次/d，干预6 d休息1 d，共38 d。结果表明不同穴位组合可以控制葡萄糖抑制神经元的活动，因而可以增强其活动，增加脂解，帮助减重。在这个过程中脂联素浓度升高，结合脂联素降血糖作用，可以推断针刺减肥的作用效应之一是增加脂联素浓度。LIAW J J T等[58]使用电针针刺Zucker大鼠中脘、关元，发现脂肪组织中脂联素水平升高，血清中脂联素水平降低，说明肌肉组织摄取葡萄糖的能力增加，这有助于体质量管理。

3 胆囊收缩素是重要体质量控制因子

胃肠道中的胆囊收缩素可以抑制摄食及控制能量平衡。胆囊收缩素是由小肠黏膜神经内分泌Ⅰ细胞分泌的[59]，对脂质和蛋白质敏感的一种激素。其主要功能是可以使胆囊收缩、产生胰酶、减慢胃排空速度、抑制食欲[60]。胆缩素的受体有2种，分别为1型胆囊收缩素受体（cholecystokinin type 1 receptor，CCK1）和2型胆囊收缩素受体（CCK2），CCK1位于肠上皮迷走神经元细胞中，而CCK2在胃壁细胞及中枢神经细胞中存在，尤其是在下丘脑中高表达。胆囊收缩素抑制食欲的机制为：胆囊收缩素通过CCK1起作用，随后迷走神经传入信号到下丘脑产生饱腹感并抑制食欲。这个过程不需要跨越血脑屏障便可起作用[59]。其减缓胃肠蠕动的机制为：胆囊收缩素通过迷走神经内脏支促使胃部肌肉松弛，同时其可以收缩幽门括约肌，使胃排空速度减慢[61]。胆囊收缩素可以通过这些协同作用有效控制饮食。

针灸通过激活胆囊收缩素通路可以有效控制食欲，达到降低血脂、减少脂肪的目的[57,62]。KIM S K等[63]通过电针大鼠足三里发现其可以有效减少饥饿状态大鼠在1 h内的食物摄取量，但这个效应在使用CCK1受体拮抗剂——氯格列美脲时抵消了。同样，王雅媛等[64]也发现电针干预可以升高肥胖模型大鼠血清和肠道胆囊收缩素浓度，提高肠道推进率，降低胃排空速率和脂肪重量，结合胆囊收缩素的功能可以推断电针减肥的效应之一是激活胆囊收缩素通路，减少摄食。临床上，GÜÇEL F等[18]研究也证实了这一结论。他采取的治疗方案是针刺合谷、神门、足三里、内庭、三阴交，20 min/次，2次/周，共10次。

4 小 结

肥胖的发病机制复杂，影响因素众多，且各因素、机制之间又相互关联。研究者们一直在寻找有效的减肥方法，包括服药、手术、断食等，但大都因为治疗手段本身存在的副作用而无法全面推广，中国传统针灸疗法在此时显现出巨大优势。

目前的实验研究已经证明针灸能够多靶点调节全身代谢，改善机体肥胖进程[65]，但其作用机理尚不明确，还应该继续深入挖掘。比如，经证实PYY可以有效降低体质量，但目前对于针刺通过调节PYY影响体质量的实验缺乏说服力，后期可以尝试设立针刺加使用Y1、Y2、Y5阻滞剂的分组实验来印证针刺确实可以通过调控PYY影响体质量。这种正证加反证相结合的实验设计才是未来的趋势。并且对于针刺治疗肥胖症的机制研究还可以抓住关键蛋白并进行验证，使得通路更加清晰。在人体激素中，对于肥胖产生正向影响的激素有胃饥饿素、胰岛素等，而负向调节肥胖的有瘦素、血清素、脂联素、GLP-1、胆缩素、PYY等。这些激素大多通过影响人体食欲或者糖脂代谢进而改变机体能量稳态，而临床研究中也证实了针灸对于这些激素的调控作用。此外，针灸涵盖了电针、针刺、艾灸、耳穴诸多疗法，在电针治疗中，不同治疗参数对于人体产生的作用也不尽相同。因此，在接下来的研究中我们可以立足于统一的、规范化的治疗方案并探索对于治疗肥胖症最适宜的针灸治疗参数等，从而深入研究其减重的作用机制，以期推广针刺疗法、扩大针灸治疗病种并提高针灸学科竞争力。