洛塞那肽联合达格列净治疗早期2型糖尿病肾病的临床疗效及对血糖水平和肾功能的影响

李春，彭慧芳，张颖裕

河南科技大学第一附属医院，1 内分泌科，2 内分泌遗传代谢实验室，洛阳 471023

随着人们生活习惯与饮食结构的变化，2型糖尿病的患病率逐年升高，且逐渐趋于年轻化［1-2］。2型糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症，也是引起终末期肾病的原因之一，其严重影响了患者的肾功能及生活质量［3-4］。发生并发症的2型糖尿病肾病患者早期若能得到有效治疗，可较大程度预防患者发生终末期肾病，避免危及患者的生命安全。因此，临床十分重视早期2型糖尿病肾病患者的治疗，并不断探究安全有效的治疗方法，以提高患者的临床疗效［5-6］。目前，临床治疗早期2型糖尿病肾病多以控制血糖水平、纠正糖代谢紊乱情况、减少尿微量白蛋白出现等为主［7-8］。研究证实，二甲双胍对糖尿病肾病患者肾纤维化具有改善作用［9］；洛塞那肽、达格列净可较好地改善早期2型糖尿病肾病的临床症状，且治疗效果理想［10-11］。临床研究发现，洛塞那肽联合达格列净治疗2型糖尿病可有效控制患者血糖，保护肾功能，临床疗效显著，且安全性高［12］。基于此，本研究纳入106例早期2型糖尿病肾病患者，给予患者二甲双胍常规治疗并联合洛塞那肽、达格列净，观察其临床治疗效果及对血糖指标、肾功能的影响，以期为临床治疗早期2型糖尿病肾病提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月～2022年2月期间该院收治的106例早期2型糖尿病肾病患者作为研究对象，采用随机数字表法分为单药组与联合用药组，每组53例。单药组：女性23例，男性30例；年龄42～75岁，平均年龄（63.23±2.12）岁；糖尿病病程2～12年，平均病程（4.23±0.67）年。联合用药组：女性 22例，男性31例；年龄41～73岁，平均年龄（63.45±2.10）岁；糖尿病病程2～13年，平均病程（4.28±0.59）年。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者及家属均知情同意。

纳入标准：①符合《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》［13］中早期2型糖尿病肾病诊断标准：尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatinine ratio，UACR）30～300mg/g，3～6个月内重复检查UACR，3次中有2次增加，排除感染等其他干扰因素者。②年龄40～75岁者。③无反流性食管炎、胃轻瘫等胃肠道疾病，近1年内无胰腺炎病史、无糖尿病酮症酸中毒及尿路感染等用药禁忌者。④临床资料完整者。

排除标准：①患有认知障碍与精神、心理疾病者。②过敏体质及对受试药物过敏者。③患有心脑血管疾病者。④患有肾病综合征、尿蛋白急剧增高者。⑤近期服用过肾脏毒性药物者。⑥3个月内反复出现糖尿病酮症酸中毒、尿路感染、急性胰腺炎及糖尿病胃轻瘫者。

1.2 研究方法

所有患者均接受常规降糖治疗：口服盐酸二甲双胍片（白云山汤阴东泰药业有限责任公司，国药准字H41020541，规格0.25g），0.5mg/次，tid，持续治疗12周。单药组在常规降糖治疗基础上加用达格列净片［AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字HJ20170206，规格：10mg（以C21H25ClO6计）］，10mg/次，qd，持续治疗12周。联合用药组在单药组治疗基础上加用聚乙二醇洛塞那肽注射液［江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20190025，规格：0.5ml∶0.2mg（按C187H288N50O59S计）］，达格列净片使用方法同单药组，同时皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射液，0.2mg/次，1次/周，持续治疗12周。

1.3 观察指标

①根据《肾脏病学》（第4版）［14］评价两组患者的临床疗效。显效：患者症状消失，蛋白尿水平下降，胰岛β细胞功能显著恢复；有效：患者症状改善，蛋白尿水平下降，胰岛β细胞功能改善；无效：未达到以上标准。总有效率（%）=（显效＋有效）例数/每组总例数×100%。②分别于治疗前后采用Accu-Chek Inform l型罗氏血糖仪［罗氏诊断产品（上海）有限公司］检测两组患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）与餐后2h血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPBG）变化。③分别于治疗前后采用Cobas c311全自动生化分析仪（瑞士罗氏公司）检测两组患者血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿微量白蛋白（urine microalbumin，Umalb）水平变化［15］。④分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5ml，采用DM0412型离心机（成都壹科医疗器械有限公司，r=15cm），以3000r/min于4℃离心10min，取血清，储存于-70℃冰箱备用。采用酶联免疫吸附法［16］检测两组患者血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。⑤分别于治疗前后测定两组患者的平均体重。⑥观察并记录两组患者治疗期间低血糖、胃肠道反应等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0软件进行数据的处理与分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

联合用药组治疗总有效率（96.23%）高于单药组（84.91%，P＜0.05）（表1）。

表1 两组临床疗效比较 n=53，n（%）

2.2 血糖指标

治疗前，两组FPG及2hPBG水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组FPG及2hPBG水平均降低（P＜0.05）（表2）。

表2 两组血糖指标比较 n=53，±s，mmol/L

表2 两组血糖指标比较 n=53，±s，mmol/L

FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h血糖；与同组治疗前比较，a：P＜0.05

FPG2hPBG治疗前治疗后治疗前治疗后单药组5.85±0.785.44±0.45a7.92±0.677.41±0.66a联合用药组5.93±0.805.29±0.44a7.95±0.637.50±0.59a t值0.5211.7350.0000.740 P值0.6030.8560.9990.461组别

2.3 肾功能指标

治疗前，两组BUN、Scr、Umalb水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组BUN、Scr、Umalb水平均降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组肾功能指标比较 n=53，±s

表3 两组肾功能指标比较 n=53，±s

BUN：血尿素氮；Scr：血肌酐；尿微量白蛋白：Umalb；与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与单药组比较，b：P＜0.05。下同

BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）Umalb（mg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后单药组6.71±1.004.88±0.67a102.43±16.2397.56±8.54a66.12±9.2357.34±8.23a联合用药组6.70±0.994.12±0.56ab102.16±15.9992.31±7.98ab65.87±9.1747.65±8.16ab t值0.0526.3360.0863.2700.1406.087 P值0.9590.0000.9310.0020.8990.000组别

2.4 氧化应激指标

治疗前，两组血清MDA、SOD水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组血清MDA水平降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）；两组血清SOD水平升高（P＜0.05），且联合用药组高于单药组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组氧化应激指标比较 n=53，±s

表4 两组氧化应激指标比较 n=53，±s

MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶

MDA（mol/L）SOD（U/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后单药组5.71±1.454.22±0.89a112.56±13.06134.85±16.23a联合用药组5.68±1.423.87±0.90ab112.49±12.99149.54±15.89ab t值0.1082.0130.0274.708 P值0.9150.0470.9780.000组别

2.5 平均体重

治疗前，两组平均体重比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组平均体重均降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组平均体重比较 n=53，±s，kg

表5 两组平均体重比较 n=53，±s，kg

组别治疗前治疗后t值P值单药组73.73±3.2369.23±2.537.9850.000联合用药组72.99±2.9965.23±1.5316.8200.000 t值1.2249.849--P值0.2270.000--

2.6 不良反应发生情况

两组患者治疗期间不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 两组不良反应发生情况比较n=53，n（%）

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，可严重损伤患者的肾功能。随着早期2型糖尿病肾病发病率的升高，临床越来越重视该病的治疗进展［17-20］。研究指出［21-24］，控制2型糖尿病患者血糖水平可有效延缓糖尿病肾病患者病情，但无法阻止终末期肾病的发展，因此需寻求有效的防治药物。达格列净为新型的降糖药物，其属于钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium glucose transporter 2，SGLT2）抑制剂，其治疗早期2型糖尿病肾病疗效确切，可有效保护患者的肾脏功能，其保护功效高于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂［25-26］。多项研究也证实［27-29］，达格列净具有较好的肾脏保护作用，值得深入探讨该药的临床疗效与作用机制。此外，研究指出［30-31］，达格列净可有效提高糖尿病肾病患者的临床疗效，不良反应较少。

多数2型糖尿病患者存在体重超重情况，因此在降糖时需重视减重。聚乙二醇洛塞那肽注射液属于新型长效胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物，可抑制食欲，降低患者体重，改善肥胖患者超重情况，还可通过延缓胃排空及促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，降低患者血糖水平，改善胰岛β细胞功能及调节血脂。该药作用时间长，可较长时间维持患者的血糖稳定。研究表明［32］，洛塞那肽联合达格列净在稳定早期2型糖尿病肾病患者血糖水平的同时，还可减轻患者体重，改善患者胰岛β细胞功能及肾功能，且对患者的肾脏也具有较好的保护作用。本研究中，两组患者治疗后平均体重均降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）；联合用药组治疗总有效率（96.23%）高于单药组（84.91%，P＜0.05），提示洛塞那肽联合达格列净治疗早期2型糖尿病肾病可有效减轻患者体重，且临床疗效显著。两组患者治疗期间不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示洛塞那肽联合达格列净治疗早期2型糖尿病肾病未增加不良反应的发生率，安全性较高。

糖尿病肾病患者的血糖水平越高，对肾脏的危害越大，因此需积极控制糖尿病肾病患者的血糖水平［33］。FPG、2hPBG 为血糖相关指标，其值越高，表示患者血糖水平越高。本研究中，经治疗后，两组患者FPG及2hPBG均降低（P＜0.05），但两组比较无统计学差异（P＞0.05），提示本研究2种治疗方案均具有降低早期2型糖尿病肾病患者血糖水平的作用。BUN、Scr、Umalb可评估患者的肾脏功能。糖尿病肾病患者肾功能损伤，其水平显著升高［34］。本研究中，两组患者治疗后BUN、Scr、Umalb水平均降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）。MDA、SOD是与细胞氧化应激和自由基反应相关的重要生物分子。MDA可用来评估自由基损伤的程度；SOD可保护细胞免受超氧自由基的损害及氧化应激的影响。研究表明［35］，糖尿病肾病患者MDA水平升高，SOD水平降低，调节其水平，可有效减轻患者细胞损伤及氧化应激反应。本研究中，两组患者治疗后血清MDA水平降低（P＜0.05），且联合用药组低于单药组（P＜0.05）；两组血清SOD水平升高（P＜0.05），且联合用药组高于单药组（P＜0.05），提示洛塞那肽联合达格列净可改善早期2型糖尿病肾病患者血清MDA、SOD水平，减轻氧化应激反应。

综上所述，在二甲双胍常规降糖治疗基础上联合洛塞那肽和达格列净治疗早期2型糖尿病肾病可提高患者的临床疗效，改善患者的血糖指标及肾功能。然而，本研究也存在一定局限性，如纳入样本量较少，应扩大样本量进行深入研究。此外，本研究缺少对患者的长期随访，在今后的研究中可进行长时间的随访，以进一步了解该治疗方案的远期疗效，为临床治疗糖尿病肾病提供新思路。