基于正交试验优选醋酸钙颗粒制备工艺

文/靳利利 李丽 赵姗姗 王红生 杨双杰

为优化醋酸钙颗粒的溶化性，本文对醋酸钙颗粒的制备工艺进行了研究——基于正交试验L9（3）4选择乳糖、蔗糖、可溶性淀粉等辅料用量，以颗粒的性状、粒度、溶化性、水分、含量等为综合考察指标，对醋酸钙颗粒制备工艺进行优选。确定醋酸钙颗粒辅料用量为乳糖15%、蔗糖60%、可溶性淀粉15%，颗粒的性状、粒度、溶化性、水分、含量等各项考察指标均符合标准要求。证明了优选的醋酸钙颗粒（每袋6 g,规格0.6 g）制备工艺重现性好，为醋酸钙颗粒的生产提供了参考依据。

颗粒剂，由主药与适宜辅料混合制成干燥颗粒；具有质量稳定、剂量小、携带方便、服用方便的优点，是药物制剂中应用较为广泛的剂型之一[1]。醋酸钙颗粒主要用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病，以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙的补充。为利用颗粒剂的优点，优化醋酸钙颗粒的溶化性，本文采用正交试验对醋酸钙颗粒的辅料用量和制备工艺进行优选，以下为主要的实验过程。

1.实验材料

1.1 设备与仪器

XC600-1S 振动筛、TF350 无尘粉碎机、CH-100 型槽型混合机、YK160 摇摆式颗粒机、GR-41 型热风循环烘箱、SBH-100 型三维摆动混合机、一号筛、五号筛、烧杯、量筒、锥形瓶、快速水分测定仪、电子天平、滴定管。

1.2 试药与试液

氢氧化钠、钙紫红素指示剂、乙二胺四醋酸二钠滴定液。

2.实验过程

2.1 醋酸钙颗粒制备

因素水平的确定。醋酸钙颗粒规格为0.6 g,每袋装量为6 g，固定原料投料量，调节蔗糖用量，每次实验1000 袋。由原料醋酸钙，辅料填充剂和矫味剂乳糖，甜味剂和矫味剂蔗糖，稀释剂和黏合剂可溶性淀粉等制备而成[2-4]。选择乳糖、蔗糖、可溶性淀粉的用量为影响因素，每个因素设3 个水平[5]。醋酸钙颗粒辅料用量正交试验因素水平详见表1。

表1 正交试验因素水平

2.2 实验方法与结果

采用L9（3）4正交表安排试验，以颗粒的溶化时间为考察指标。正交试验安排及结果详见表2，溶化性方差分析结果详见表3。

表2 正交试验安排及试验结果

表3 方差分析

方差分析。从正交试验结果和方差分析得知：各因素、水平之间无显著差异，影响最大的因素为A，即乳糖，其次为蔗糖、可溶性淀粉。影响因素的主次顺序为A ＞B ＞C。最佳辅料用量为A3B2C3，即乳糖15%，蔗糖60%，可溶性淀粉15%。

2.3 结果分析

根据醋酸钙颗粒分散均匀性方差分析，固定醋酸钙颗粒原料醋酸钙投料量，调节辅料用量最多的蔗糖用量，综合考虑采用优选的辅料用量，进行醋酸钙颗粒制备工艺中试验证。

2.4 醋酸钙颗粒制备工艺中试验证

2.4.1 中试验证方法

按1000 袋量进行3 次中试验证。取原料醋酸钙0.6 kg（按干品计），取辅料乳糖0.9 kg、蔗糖3.6 kg、可溶性淀粉0.9 kg，制备工艺为：醋酸钙、乳糖分别过60 目筛，可溶性淀粉过80 目筛，蔗糖进行（80 目）粉碎；先将蔗糖粉、可溶性淀粉、乳糖交叉加入槽型混合机，设定混合转速为24 r/min，混合5 min；再将醋酸钙加入继续混合15 min；最后边搅拌边加入70% 乙醇约670 ml，混合3 min，制成适宜软材；14 目摇摆制粒，干燥温度60 ℃，干燥时间3 h，干燥过程每1 h 翻料一次，10目摇摆整粒；三维混合总混10 min，总混频率20 Hz；复合膜袋装包装即得中间产品。按中间产品内控质量标准及检验操作规程检验，以颗粒的性状、溶化性、水分、含量等为综合考察指标，对醋酸钙颗粒进行中试工艺验证。

2.4.2 颗粒检查

（1）合格标准

性状：本品应为白色至淡黄色颗粒；味甜，微涩。

粒度：取颗粒15 g，称定重量，置规定的药筛中，保持水平状态过筛，左右往返边筛动边轻扣3 min，称定重量，计算百分比，不能通过一号筛（10 目）和能通过五号筛（80 目）的颗粒和粉末总和，不得过10.0%。

溶化性：取颗粒10 g，加热水200 ml，搅拌5 min，立即观察，应全部溶化或仅有轻微浑浊。

水分：用快速水分测定仪测定，取颗粒约6 g，放入快速水分测定仪内，设定烘干温度为105℃，烘干约6 min，待水分数值稳定后，读取水分数值。减失的重量不得过1.5%。

含量测定：取醋酸钙颗粒1.5 g，混合均匀，精密称取适量（约相当于0.15 g 醋酸钙），加水100 ml 使之溶解，加氢氧化钠试液15 ml、钙紫红素指示剂约0.1 g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）滴定，至溶液自粉红色变为蓝紫色。每1 ml 乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）相当于7.909 mg 的C4H6CaO4。醋酸钙含量应在11.16%～12.84%范围内。

（2）检查结果

醋酸钙颗粒综合性考察指标检查结果见表4，颗粒性状如图1所示，含量滴定液检查结果如图2所示。

表4 醋酸钙颗粒检查结果

图1 实验所得醋酸钙颗粒的性状

图2 含量测定对比图

（3）结论

按拟定的醋酸钙颗粒制备工艺进行3 次制粒中试验证，颗粒的性状均为白色颗粒，粒度、溶化性、水分、醋酸钙含量等各项检查均符合质量标准要求，检验数据重现性好，检查结果符合规定。

3.结语

本产品研发中，考虑到使用人群中存在婴幼儿，故没有添加香精，增加了乳糖为辅料，提高了婴幼儿的适口性。在化学药颗粒剂生产中，以蔗糖为主要的辅料，以乙醇为引进行湿法制粒时，得到的颗粒往往比较松散，成品收率较低，在保证溶化性合格的前提下，通过增加可溶性淀粉或适当的粘合剂可提高颗粒的成型性。本试验中添加可溶性淀粉的工艺较以蔗糖为辅料的工艺，产品收率提高了6.5%，具有一定的参考价值。