复元祛瘀汤联合雌孕激素序贯疗法预防宫腔镜下宫腔粘连分离术后再粘连临床研究

左海红，章君华，程文君

永康市妇幼保健院妇科，浙江 永康 321300

近年来随着人工流产、宫腔侵入性操作的增加，宫腔粘连（IUA）的发生率一直呈上升趋势，宫腔镜手术是目前治疗IUA 的主要方法，但术后宫腔再次粘连的情况比较常见。IUA 是由于子宫内膜损伤，导致宫腔部分或完全闭塞，临床表现主要为月经过少，甚至闭经、不孕或周期性下腹痛等，妊娠后可出现反复流产或早产等。目前治疗IUA 的主要方法是宫腔镜直视下分离IUA，为有创操作，对于中、重度IUA，因患者的子宫内膜薄，甚至可见瘢痕组织，因此术后内膜修复差，再次粘连的发生率高[1]。有研究表明，影响患者术后发生再粘连的主要因素有刮宫时间过长、吸宫压力过大、有无痛人工流产史等[2]。如何提高预防IUA 术后再粘连的效果一直是妇科临床的重要课题。目前现代医学预防IUA 术后宫腔再粘连的手段包括宫腔内放置节育器、球囊，注射透明质酸钠，或给予雌激素、孕激素、血管扩张剂、干细胞治疗等，促进子宫内膜修复，但对于中、重度粘连，尤其是雌激素不敏感患者，疗效仍十分有限。雌孕激素序贯疗法是预防IUA 术后再粘连的常用手段，雌激素通过与雌激素受体特异性结合、激活调节基因转录、促进蛋白质合成等多种作用途径，促进子宫内膜生长与再生，达到增加月经量和调节月经周期的效果。既往有研究指出，雌孕激素序贯疗法预防IUA 术后再粘连确有疗效[3]，但目前国内外对雌孕激素序贯疗法的剂量、疗程等尚无明确规范，且部分患者在治疗过程中会出现恶心呕吐、乳房胀痛等不良反应，影响治疗依从性[4]。笔者在临床上常见IUA 术后肾虚血瘀证患者，其核心病机为“癸损冲滞”，为本虚标实之证，以肾虚为本，瘀血为标。手术治疗后，金刃之伤又会加重肾虚血瘀。张漫等[5]的研究结果显示，IUA 患者以肾虚证、血瘀证为主，治疗当以补肾活血为基本原则。复元祛瘀汤为永康市妇幼保健院的院内协定方，在六味地黄丸合四物汤基础上酌加了活血药，用于治疗肾虚血瘀证。本研究运用复元祛瘀汤联合雌孕激素序贯疗法干预IUA 术后患者，观察预防术后再粘连的效果，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准IUA 的诊断标准和诊断分级评分标准参照《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[6]。诊断标准：以宫腔镜检查为首选诊断方法，通过观察宫腔的形态特征，明确粘连的性质、部位、程度、范围，进行粘连评分。诊断分级评分标准：根据粘连范围、粘连性质、子宫内膜厚度、月经状态、输卵管开口状态、既往妊娠史、既往刮宫史进行评分，每项按不同程度分别计1、2、4 分，总分为各项评分之和。轻度：总分0～8 分；中度：总分9～18 分；重度：19～28 分。

1.2 辨证标准根据《中医妇科学》[7]与《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定肾虚血瘀证辨证标准。主症：经水减少，或点滴即净，甚或停闭不行，经色紫暗，夹有血块；次症：小腹胀痛，腰膝酸软，失眠健忘，头晕耳鸣，或有经前乳胀，神疲乏力，面色不华；舌暗淡或淡红，或有瘀斑，脉弦细或沉涩。具备以上全部主症与2 项及以上次症者，可辨为此证型。

1.3 纳入标准首次诊断为IUA 并在永康市妇幼保健院进行宫腔镜手术治疗；术后辨证属肾虚血瘀证；手术前未接受过中药及激素治疗；年龄20～45 岁，有生育意愿；签署知情同意书。

1.4 排除标准对本研究所用药物过敏；既往或入组前患有生殖器结核；由下丘脑-垂体-卵巢轴异常所致的月经失调；患有严重心、肝、肾疾病和血栓性疾病；生殖系统先天畸形；有生殖道炎症，患重大内科疾病等；患血栓性疾病、肝脏疾病、乳腺癌等雌孕激素治疗的禁忌证；因下丘脑、垂体等其他部位功能障碍引起的闭经。

1.5 剔除标准治疗过程中罹患其他重大疾病，经评估后需终止治疗；治疗过程中出现严重药物不良反应；失访、转院。

1.6 一般资料纳入永康市妇幼保健院妇科2020 年7 月—2021 年12 月收治的60 例IUA 患者，按照随机数字表法分为2 组。观察组30 例，年龄20～45 岁，平均（34.43±5.62）岁；IUA 轻度6 例，中度9 例，重度15 例。对照组30 例，年龄20～45 岁，平均（34.37±5.42）岁；IUA 轻度5 例，中度11 例，重度14 例。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究方案经永康市妇幼保健院医学伦理委员会审查批准（YFB2020LS010）。

2 治疗方法

2 组患者均于月经第3～7 天在永康市妇幼保健院行宫腔镜下IUA 分离术，术后放置14Fr 双腔球囊导尿管（根据宫腔大小，注射0.9%氯化钠注射液3～5 mL）5 d，同时向宫腔内注入宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康2.5 mL，常州百瑞吉生物医药有限公司，国械注准20153141542，规格：2.5mL/支）。

2.1 对照组给予雌孕激素序贯疗法治疗，即术后第1 天给予戊酸雌二醇片（拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038，规格：1 mg/片），每次口服2 mg，每天2 次，连服21 d。服药第12 天加服地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V．，注册证号H20170221，规格：10 mg/片），每次口服10 mg，每天2 次。服至第21 天同时停药，下个月经周期第5 天开始服用。

2.2 观察组在对照组用药的基础上同时给予复元祛瘀汤治疗。处方：熟地黄24 g，川牛膝、益母草、鸡血藤、山药各15 g，当归12 g，枸杞子、山萸肉、菟丝子、杜仲、肉苁蓉、桃仁、茯苓各10 g，川芎9 g。由永康市妇幼保健院煎药房使用煎药机统一煎制成中药液。术后第1 天开始口服，每天1 剂，早晚餐后30 min 服用。服用21 d 为1 个周期，停药后于下个月经周期第5 天开始服用。

2 组均治疗3 个月经周期。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①IUA 评分。参照《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[6]的诊断分级评分标准，总分0～28 分，分值越高表示粘连越严重。于治疗前、治疗3 个月经周期后评定。②中医证候积分。参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，对月经量、月经经色、月经周期、小腹痛、腰膝酸软、失眠健忘、头晕耳鸣、神疲乏力、面色不华9 项证候，按无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3 分，总分为各项评分之和，共计0～27 分，总分越高，表示中医证候越严重。治疗前、治疗3 个月经周期后评定。③子宫内膜厚度、宫腔容积、阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、血流指数（FI）。使用阴道彩色多普勒超声于治疗前月经第14 天、治疗3 个月经周期后月经第14 天检查子宫内膜厚度、宫腔容积、RI、PI、FI。④疼痛评分。采用视觉模拟评分法（VAS）对腹部的疼痛进行评价，取一把刻度为0～10 的10 cm 直尺，两端分别代表无痛（0 分）和剧痛（10 分），患者根据主观疼痛感受标注出能代表其疼痛程度的刻度，分值越高表示疼痛越严重。于治疗前、治疗3 个月经周期后评定。⑤安全性。统计治疗3 个月经周期内2 组患者不良反应的发生情况，包括体质量增加、乳房胀痛等。⑥再粘连发生率。治疗3 个月经周期后随访3 个月，统计2 组的再粘连发生率。

3.2 统计学方法应用SPSS21.0 软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内治疗前后比较用配对样本t检验。计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗3 个月经周期后的月经第14 天，根据宫腔镜检查结果、月经恢复情况，结合IUA 评分评价疗效。治愈：宫腔形态恢复正常，粘连完全分离，宫腔镜检查可见双侧宫角及输卵管开口，月经恢复正常。有效：宫腔形态基本恢复，粘连未完全分离，宫腔镜检查可见双侧宫角及输卵管口，月经量较前增加，但未恢复正常。无效：宫腔形态基本恢复，粘连未完全分离，宫腔镜检查可见一侧宫角及输卵管口或双侧宫角及输卵管口均不可见，月经量较前无改变。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组总有效率90.00%，对照组总有效率63.33%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后IUA 评分、中医证候积分比较见表2。治疗前，2 组IUA 评分、中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组IUA 评分、中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05）。观察组IUA 评分、中医证候积分均低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后IUA 评分、中医证候积分比较（±s） 分

表2 2 组治疗前后IUA 评分、中医证候积分比较（±s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别观察组对照组t 值P 值例数30 30 IUA 评分治疗前16.50±6.53 16.40±6.57 0.078 0.938治疗后4.93±4.67①7.87±6.09①2.121 0.038 23.17±5.62 22.84±5.37 0.235 0.815中医证候积分治疗前治疗后7.12±1.09①15.27±4.15①7.011＜0.001

4.4 2 组治疗前后VAS 评分比较见表3。治疗前，2 组VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组VAS 评分均较治疗前降低（P＜0.05）。观察组VAS 评分低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后VAS 评分比较（±s）分

表3 2 组治疗前后VAS 评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别观察组对照组t 值P 值例数30 30治疗前6.15±2.28 6.34±2.17 0.331 0.742治疗后2.26±1.41①3.94±1.53①4.423＜0.001

4.5 2 组治疗前后子宫内膜厚度、宫腔容积及RI、PI、FI 值比较见表4。治疗前，2 组子宫内膜厚度、宫腔容积及RI、PI、FI 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组子宫内膜厚度、宫腔容积、FI 值均较治疗前增加（P＜0.05），RI、PI 值均较治疗前降低（P＜0.05）。观察组子宫内膜厚度、宫腔容积、FI 值均高于对照组（P＜0.05），RI、PI 值均低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后子宫内膜厚度、宫腔容积及RI、PI、FI 值比较（±s）

表4 2 组治疗前后子宫内膜厚度、宫腔容积及RI、PI、FI 值比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

指 标子宫内膜厚度（mm）宫腔容积（mL）RI PI FI观察组（例数=30）治疗前3.62±0.57 2.33±0.71 1.46±0.11 1.89±0.34 22.69±2.36治疗后7.27±1.17①②3.93±0.64①②1.08±0.15①②1.14±0.23①②30.42±2.74①②对照组（例数=30）治疗前3.59±0.61 2.24±0.46 1.42±0.10 1.91±0.27 22.97±2.52治疗后6.15±1.24①2.79±0.65①1.25±0.11①1.76±0.22①26.64±2.62①

4.6 2 组不良反应发生率比较见表5。治疗过程中，观察组不良反应发生率6.67%，对照组不良反应发生率26.67%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组不良反应发生率比较例（%）

4.7 2 组再粘连发生率比较见表6。随访3 个月，观察组再粘连发生率6.67%，对照组再粘连发生率26.67%，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2 组再粘连发生率比较例（%）

5 讨论

IUA 归属于中医学月经过少、闭经范畴。《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中提出“因虚、积冷、结气”是“经水断绝”的重要原因，认为气血不足、体质虚弱、寒邪内侵、肝气郁结等原因是导致经量过少、闭经的原因。随着中医学的发展，当前认为IUA 的发病主要责之内因、外因及不内外因，内因又可分为虚实两端，虚者多为肾虚，一则为素体亏虚，手术治疗又损伤肾中元气，导致血海亏虚，冲任失养，肾精匮乏，则经血无以化生；二则因术后正气亏虚，外邪趁虚而入，胶结气血，冲任气血运行不畅，胞宫瘀浊内阻。外因则为邪毒感染或金刃所伤，邪毒乘虚而入。不内外因多责之胞宫发育异常，并不在本研究探讨范围内[9]。手术会损伤肌肉脉络，造成出血，引起瘀血滞留，或气血虚弱，也会造成血瘀不行，因此笔者认为，IUA 术后多为本虚标实之证，以肾虚为本，瘀血为标。术后有的患者会对身体恢复和手术创伤过度担忧[10]，可导致情志不畅，肝气郁结。气为血之帅，术后肝郁，气机不畅则瘀血难去，还可影响脾胃运化，而脾胃又为后天之本、气血生化之源，脾胃运化不畅，则新血难生，故当以补肾活血为基本，辅以健脾疏肝，发挥预防术后再粘连的作用。

本研究所用的复元祛瘀汤，方中重用熟地黄滋阴补肾、填精益髓，山萸肉补益肝肾，山药益气养阴、补脾益肾，三药配伍具有滋养肝、脾、肾的功效，取自六味地黄丸“三补”之寓意，补后天以养先天，脾肾同治，既可补肾之不足，又可资化血之源。茯苓健脾渗湿；枸杞子、菟丝子、肉苁蓉、杜仲可加强益肾养肝的功效；当归、川芎、桃仁、益母草活血祛瘀生新，补血调经，取四物汤之寓意，补血和血；川牛膝活血通经，引血下行；鸡血藤行血补血，调经止痛。全方合用，以补益肝肾为基础，补血活血，标本兼顾。刀双婷等[11]统计发现，当归、菟丝子、熟地黄等为治疗IUA 使用频次较高的中药。当归、熟地黄、川芎等药物可以通过调控细胞肿瘤抗原p53（TP53）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）等核心靶点，激活T 细胞受体信号通路、PI3K-Akt 信号通路等，调节内膜细胞周期、局部炎症-免疫等，发挥治疗IUA 的作用[12]。本研究结果显示，观察组临床疗效总有效率高于对照组，提示复元祛瘀汤联合雌孕激素序贯疗法预防IUA 术后再粘连的效果优于单纯使用雌孕激素序贯疗法。观察组IUA 评分、中医证候积分均低于对照组，提示加用复元祛瘀汤在改善临床症状、预防IUA 术后再粘连方面更具优势。

IUA 患者的子宫内膜变薄，修复能力下降，局部纤维细胞活性增强，内膜组织甚至完全被纤维组织替代，结缔组织增生，形成瘢痕[13]。由于IUA 患者的子宫内膜生长受到抑制，因此血流灌注减少，而FI可以反映血流灌注情况。子宫容积反映了IUA 的程度，粘连越严重，子宫容积越小，血流灌注越低。翟勇等[14]的研究结果显示，可疑IUA 患者的子宫动脉PI 值及RI 值均高于正常人群。本研究结果显示，观察组子宫内膜厚度、宫腔容积、FI 值均高于对照组，RI、PI 值均低于对照组，提示加用复元祛瘀汤可降低子宫血管阻力，改善子宫血管血流灌注，预防IUA 术后再粘连。

疼痛是患者最直观的感受之一，也是主要临床症状，瘀血证患者则多以刺痛为主。本研究结果显示，治疗后，观察组腹部疼痛VAS 评分低于对照组，提示复元祛瘀汤在缓解疼痛方面具有一定优势，可能与此方的活血功效有一定关系。观察组不良反应发生率低于对照组，提示加用复元祛瘀汤在“减毒”方面具有一定优势，可以提高患者的治疗依从性，进而保障预防效果。观察组术后再粘连发生率低于对照组，提示加用复元祛瘀汤预防术后再粘连的远期效果更稳定。

综上，运用复元祛瘀汤联合雌孕激素序贯疗法干预IUA 术后患者，能够有效地促进子宫内膜修复、宫腔形态恢复，促进月经恢复正常，减轻粘连，改善中医证候，缓解疼痛，降低子宫血管阻力，恢复子宫血管血流灌注，有效预防IUA 术后再粘连，安全性高，值得在临床中推广。