免疫信息学与疫苗研发研究进展综述

周 韦 吴志强

(1.安徽省合肥市及第高考补习学校 安徽合肥 231000)

(2.安徽省芜湖市教育科学研究所 安徽芜湖 241001)

接种疫苗极大地减轻了医疗负担,降低了残疾率和死亡率,提高了人类的生活质量。 然而,一些新发传染病和再发传染病(ERID)的感染源有复杂的生活史和多变的抗原,使个性化疫苗的研发工作困难重重。 此外,由于许多病原体,尤其是那些新型且抗原多变的病原体,它们的基因组已知,但与免疫相关的保护机制仍不清楚,导致ERID 和具有复制生活史的病原体的疫苗开发仍是一个难以完成的任务。

生物信息学的工具可以用于预测新的抗原决定簇,使得疫苗的研发出现了新的模式。 生物信息学因其提取信息和分析数据高效、全面的特点,在免疫学相关研究中变得越来越重要。 例如利用生物信息学只需扫描感兴趣的病原体蛋白质序列,就有可能发现疫苗候选的抗原位点。 然而,生物信息学对于免疫学中的一些结构和功能以及免疫过程的分析仍然是极其复杂的。 因此,本研究着重介绍利用免疫信息学的技术分析基因组数据库中可用于设计疫苗的抗原决定簇的相关内容以及该方法面临的问题和挑战。

1 疫苗及其研发

如何诱导疫苗产生特异性免疫一直是免疫学研究中所面临的巨大挑战。 目前很多传统疫苗都是在对疫苗作用机制知之甚少或是一无所知的情况下,仅仅通过经验获得的。 免疫信息学的方法可以兼顾到疫苗开发中的许多因素,如病原体抗原的可变性,新发或再发传染病以及人类遗传的差异性等。

疫苗的长效性取决于免疫记忆的刺激强度、抗体存在的时间和诱导的记忆细胞的种类。 免疫系统激活过程中的重要步骤是诱导免疫记忆的形成,这种诱导的强度决定了疫苗的效力。 同时,有证据表明能够引起两种特异性免疫过程的疫苗免疫效果更优。 尽管B 细胞被认为是疫苗免疫的主要效应器,但反向免疫学和免疫组学的研究证明了T 细胞同样可以作为免疫效应器,这一免疫靶位点的改变使得疫苗的研究有了更大的进步,从而使疫苗设计能够更好的聚焦易感人群。

用克隆并表达细胞表面抗原的方法设计的疫苗对于复杂生活史的病原体和易多变的病原体经常会出现免疫效果较差的情况,因而常常需要辅以强效的佐剂,增加疫苗的特异性。 而利用免疫信息学技术筛选病原体的基因组,能够确定可能的疫苗靶位点,从而制备针对该病原体的疫苗。 综上,免疫信息学是针对多种抗原病原体的疫苗和个性化疫苗设计的前进方向。

2 免疫信息学和传染病

免疫信息学通过统计、计算、数学建模以及生物学知识和工具,精准和具体地存储并分析有关免疫系统及其功能的数据。 为了多样化地处理数据,免疫信息学使用的工具跨越了生物信息学的各个方面,如数据库的创建和管理、预测工具的形成和应用等,以便更好地理解人和动物的免疫系统并对抗一些难以预测的病原体。

脊椎动物免疫系统的复杂程度高,病原体和抗原多变,因此需要大量的数据揭示人类免疫系统的具体工作方式。 而计算疫苗学能使得疫苗设计的研究变得更加容易、精准和高效。 为了更好地理解一些复杂的发病机理,相关的电脑建模已经涉及到了各种病毒、细菌、真菌和寄生虫。 免疫信息学的许多工具可以筛选蛋白质序列并识别MHC 复合物的超型模体及其结合位点,用于抗原决定簇为基础的疫苗开发。 同时,还有多个数据库能够广泛提供各种免疫学的相关研究成果。 此外,最新的研究成果会被进一步组织并存储在数据库中,从而为免疫学的发展提供强有力的支持,搜索这些数据库能够激发研究者对于包括癌症在内的病原体所引起的新发和复发疾病的疫苗研制的热情。

3 病原体导致的新发或再发传染病的实例

新发传染病(EIs)是一种全新的传染病或本来就存在于人群中但当前却在人群中迅速传播的传染病类型。 再发传染病是在人类历史上已经发生过大面积流行,但再次传播的传染病类型。 人类行为活动的改变、环境的变化、人畜接触以及微生物基因的突变等许多因素都会导致疾病的产生和传播。 在这些因素的共同作用下,病原体在新生境中进化,从而能够更好地感染宿主并进一步繁殖和传播。 大多数新发传染病起源于特定的人群,能够迅速传播到另一人群并通过进化上的优势成为全新的病原菌。 某些微生物病原体则由动物传到人体,或从一个人群传播到另一人群。 人类过于接近天然病原库或病原体的宿主、全球人口的迅速增长以及不佳的预防措施等因素叠加,导致传染病大爆发。 因此,相关疫苗的研究和开发迫在眉捷。 人类对先天免疫和特异性免疫之间相互作用的了解与免疫信息学的应用以及新发病原体的基因组、蛋白质组以及病原体和免疫系统的相互作用机理的分析,有利于找到控制传染病在不同人群中的扩散传播的最优途径。

4 多变抗原的病原体

抗原变异性指病原体改变其表面蛋白从而规避宿主免疫攻击的能力。 抗原变异性涉及多种机制,包括表面蛋白构相的变化、表面蛋白抗原的转变和漂移以及抗原蛋白的任何其他形式的改变。 因此,抗原变异性在微生物病原体逃避宿主的免疫反应和再次感染宿主的过程中起着重要作用。 当病原体改变其表面抗原时,它可以逃避宿主的特异性免疫,从而再次感染宿主。

细菌抗原变异的另一个重要原因是基因漂移,该过程通过质粒的转移和噬菌体的转染完成,其影响结果比基因突变更为重要。 能够成功生存在宿主免疫系统中的病原体,其抗原性和致病性是完全不同的。原先无致病性的生物可经过这些途径获得致病性的基因,而一旦发生这种情况,将会产生新的致病菌,并引起新的传染病爆发。

5 多表位疫苗

免疫信息学在疫苗开发中的应用已向设计多表位疫苗结构的方向发展,而利用这种方法设计的疫苗有望完全解决多变性抗原的病原体所带来的困扰。传统方法研发的疫苗包括病原体的几种蛋白质或整个病原体,会增加不必要的抗原负担,增加了诱发过敏的风险,而使用多肽疫苗则可以解决这些问题。 多肽疫苗由能够引起高度特异性免疫反应的短肽制成,通过信息学的技术构建出的短肽具有多个表位抗原位点,具有精确的靶向性。 与单表位和传统疫苗相比,多表位疫苗具有以下优点:(1) 该疫苗是由目标病原体的多个不同的蛋白质抗原靶位点拼接而成;(2) 疫苗接种者体内的多种T 细胞受体(TCRs)可以很容易地识别出具有多个HLA 表位的疫苗;(3) 易于添加佐剂以提高其免疫原性;(4) 可以激活体液和细胞免疫;(5) 不需要的蛋白质抗原可被排除在外,从而减少引起各种不良反应的可能性。 因此利用这种方法生产出来的新型疫苗可以有效预防大多数的传染病,甚至可以预防HIV 病毒。

6 个性化疫苗

个性化疫苗是指以最佳的免疫效果为目标的疫苗,其免疫原性最大化,过敏反应以及其他副作用降到最低。 个性化疫苗的关键是人类更深入地理解HLA(MHC)系统中T 细胞识别致病性多肽的过程。HLA 分子具有稳定的多态性和被准确检测的双重优势,这些优点完美契合了个性化疫苗的设计。 同时,疫苗组学的发展有力地改进了个性化疫苗开发。 此外,现代分子分析技术的高通量检测,特别是单核苷酸多态性(SNP)的连锁不平衡图谱,在个性化疫苗学和疫苗组学的发展中发挥了重要作用。 研究表明,一些重要免疫相关基因的多态性可导致对同一疫苗产生不同免疫反应。 因此,更新的、更准确的、更廉价的和可重复的测序技术,扩充了基因型-表现型的资料库,从而避免疫苗产生不良反应,并对免疫反应的过程进行可量化的和可预测性的研究。

7 孕妇疫苗

传染病对孕妇及其胎儿的影响巨大,2016—2017年寨卡病毒爆发期间有一千多名孕妇疑似感染了这种病毒,且相当多的孕妇处于妊娠的前三个月。 其中,约十分之一的妊娠中胎儿发生流产。 也有一些资料提出,妊娠会恶化疾病的预后,进而导致胎儿流产。 此外,病毒可以通过胎盘屏障,感染未出生的胎儿。 产妇如果能够接种疫苗,可以极大降低患病率与死亡率,但由于妊娠可以改变母体和胎儿的免疫反应,孕妇通常被排除在疫苗接种试验之外,且有关怀孕期间接种疫苗安全性的研究非常少。 因此,需要通过研究孕妇及其未出生胎儿的特异性免疫系统的功能和反应,利用免疫信息学的资料和技术设计相关的疫苗。

8 展望

随着传染病发病机制中免疫系统的相关研究和生物信息学知识的应用,免疫学研究的新数据呈爆炸式增长,使得免疫信息学能够更好地阐明免疫系统的作用。 免疫系统的相关知识,可以通过免疫信息学这种廉价且有效的技术来获取。 实验室中利用生物信息学的技术和工具,可以减少实验的次数,增加实验针对性。 但免疫信息学进行疫苗设计仍存在局限性,免疫信息学依赖于实验室中产生的原始数据进行分析和预测,其预测的准确性取决于数据的质量和所使用算法的复杂性。